Tanti interventi valutati

Per chiarire quali interventi siano realmente utili nel favorire la sospensione di benzodiazepine e altri farmaci per l’insonnia, è stata condotta una revisione sistematica che ha analizzato 49 studi clinici controllati, per un totale di oltre 39.000 partecipanti. Gli autori hanno confrontato strategie molto diverse tra loro, tra cui la riduzione graduale della dose del farmaco, l’educazione del paziente, la formazione dei medici, la terapia cognitivo-comportamentale, le interviste motivazionali, la revisione periodica della terapia, gli interventi guidati dal farmacista e la sospensione assistita con altri farmaci.

Che cosa sembra funzionare meglio

Nel complesso, la revisione non ha trovato prove convincenti a sostegno di molti degli interventi tradizionalmente proposti, inclusi la semplice riduzione graduale della dose, la formazione dei medici o le combinazioni di approcci psicologici e farmacologici.
Gli interventi che hanno mostrato i risultati più promettenti nel favorire la riduzione dell’uso di questi farmaci sono:

• l’informazione strutturata al paziente, spiegandogli i rischi legati all’uso cronico
• la revisione periodica dell’intera terapia farmacologica da parte del medico
• il coinvolgimento attivo del farmacista nel supporto al paziente e nel confronto con il medico.

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Il confronto tra FDA ed EMA

Uno studio condotto da ricercatori italiani si è posto l’obiettivo di valutare le differenti indicazioni per gli stessi farmaci antitumorali approvati oltreoceano e in Europa tra il 2015 e il 2022. Sono stati analizzati 80 farmaci impiegati per la cura dei tumori per i quali le Agenzie regolatorie hanno registrato 162 indicazioni terapeutiche (ciò significa che un farmaco può avere più di un’indicazione, per esempio può essere attivo su due o più tipi di tumore).
Il confronto tra le schede dei prodotti approvate negli Stati Uniti e in Europa ha consentito di trovare una discrepanza nelle indicazioni in oltre la metà dei casi (per la precisione nel 51,9% dei casi). Tali differenze riguardano:

• il tipo di tumore
• le caratteristiche del paziente
• il fallimento di altri trattamenti fatti in precedenza
• la presenza agli esami di biomarcatori specifici
• l’indicazione di usare il farmaco in combinazione ad altre terapie.

In generale anche per quanto riguarda i farmaci antitumorali l’FDA si è mostrata meno restrittiva perché nel confronto ha registrato molte più indicazioni rispetto all’EMA.

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Lo studio condotto a Firenze

Per valutare quanto sia frequente questo effetto collaterale e quali siano le conseguenze, è stato condotto uno studio presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze coinvolgendo 123 persone di 75 anni o più seguite in ambulatorio, 12 delle quali facevano un uso regolare di trazodone.
Dai risultati è emerso che chi prendeva il farmaco aveva, alzandosi in piedi, cali di pressione più marcati e un rischio maggiore di svenimenti e cadute rispetto a chi non lo assumeva.

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Un’abitudine assai diffusa

Ma quanto è diffusa questa abitudine? Una revisione sistematica degli studi sull’argomento pubblicati nella letteratura scientifica ne ha identificati una settantina che indagavano in varie regioni del mondo quanto fosse frequente l’uso di antibiotici senza chiedere prima un parere del medico.
Sono stati raccolti dati sui comportamenti di oltre 60.000 persone per scoprire che il 43% aveva fatto ricorso almeno una volta a un antibiotico per curare autonomamente i sintomi di una supposta infezione. Oltre al fatto che deve essere un medico a valutare la condizione clinica, a definire se in effetti è in atto un’infezione e a valutare quale può essere, anche attraverso gli esami, il germe in causa, la decisione di prendere un antibiotico senza chiedere al proprio medico o al farmacista rischia nella maggior parte dei casi di essere inappropriata e quindi inutile, se non rischiosa per i possibili effetti avversi o per il fatto che così si ritarda una diagnosi.

Chi prende antibiotici senza consultare il medico

L’abitudine di usare antibiotici senza chiedere al medico è risultata più diffusa nei Paesi meno avanzati (55% nell’Africa subsahriana), ma è frequente anche da noi in Europa (34,7% dei partecipanti).
L’analisi dei dati ha consentito di identificare quali fossero le persone più propense al fai da te con gli antibiotici e quali fossero le loro caratteristiche. È così emerso che più spesso si trattava di studenti, tanto che addirittura il 62,1% era ricorso a un antibiotico senza prima chiedere un parere medico; in particolare è più propenso a scegliere questa strada chi pensa di avere una buona conoscenza degli antibiotici, chi ha già usato un dato antibiotico in precedenza con soddisfazione per essere guarito e chi pensa che i sintomi attuali siano dovuti a una malattia lieve che non richiede quindi il parere di un medico.

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Che cos’è il cisplatino

Il cisplatino è un farmaco chemioterapico in uso da decenni per il trattamento di numerosi tumori, tra cui:
• tumore del testicolo
• tumore dell’ovaio
• tumore del polmone
• tumore della vescica.
Agisce bloccando la sintesi del DNA nelle cellule tumorali e impedendone la moltiplicazione. Può essere somministrato da solo o in associazione con altri farmaci antitumorali.
Uno degli effetti collaterali più frequenti del cisplatino è proprio il rischio di insufficienza renale, che si manifesta con un aumento dei valori della creatinina nel sangue, un indicatore della funzionalità dei reni.

Qual è l’effetto del magnesio sul rene?

Il magnesio somministrato prima della chemioterapia potrebbe ridurre il rischio di insufficienza renale in quanto:
• favorisce l’eliminazione del cisplatino nelle urine
• evita l’accumulo del cisplatino nelle cellule dei reni, che possono altrimenti esserne danneggiate
• riduce l’infiammazione e lo stress ossidativo,due meccanismi coinvolti nella tossicità renale.

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Lo studio sugli effetti del magnesio

Lo studio ha incluso pazienti con tumore di età superiore ai 18 anni che avevano ricevuto una prima dose di cisplatino per via endovenosa tra il 2006 e il 2022. Dalle cartelle cliniche si estraeva il dato se fossero stati trattati o meno con il magnesio e lo si metteva in relazione con il rischio di insufficienza renale acuta.
Su un totale di 13.719 pazienti oncologici trattati con cisplatino, il 28,4% ha ricevuto anche il magnesio per via endovenosa (dose mediana 2 g) il giorno prima della chemioterapia.
L’esito composito primario comprendeva l’insufficienza renale acuta o la morte a 14 giorni dalla prima dose di cisplatino.
L’esito si è verificato nel 2,7% dei pazienti trattati, rispetto al 5,3% nel gruppo non trattato con il minerale, suggerendone una possibile associazione protettiva.

Quale può essere il meccanismo protettivo del magnesio?

La carenza di magnesio riduce l’attività di specifici trasportatori renali (MRP4 e MRP6) responsabili dell’eliminazione del cisplatino, favorendone quindi l’accumulo nelle cellule tubulari e aumentandone la tossicità renale. Inoltre promuove uno stato infiammatorio a livello renale, con aumento di interleuchina-6 e specie reattive dell’ossigeno (ROS).
La somministrazione endovenosa del magnesio contrasterebbe questi effetti negativi:
• ripristinando l’espressione dei trasportatori di efflusso
• facilitando l’eliminazione del platino con le urine
• riducendo l’infiammazione e lo stress ossidativo.

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Effetto sul peso corporeo degli agonisti del recettore GLP-1

Un esito secondario valutato, viste le indicazioni delle incretine per l’obesità grave nei ragazzi sopra i 12 anni, è stata la riduzione dell’indice di massa corporea. Lo studio, però, non ha riportato un beneficio significativo in termini di riduzione del peso corporeo. Secondo gli autori questo dato è coerente con quanto è emerso da altri studi che hanno preso in esame questi farmaci nei giovani con diabete (N Engl J Med 2019;381:637-46; N Engl J Med 2022;387:433-43).

Per quanto riguarda l’uso degli agonisti GLP-1 per il trattamento dell’obesità si rimanda anche alla news Obesità nei bambini: serve un farmaco?

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La famiglia delle incretine

Tra i farmaci introdotti più recentemente per il diabete nell’adulto ci sono le incretine (semaglutide, liraglutide e dulaglutide), così chiamate perché incrementano la secrezione di insulina da parte del pancreas. Questi farmaci, presi per bocca, agiscono simulando l’azione di un ormone presente nel nostro organismo, chiamato GLP-1, che naturalmente stimola la secrezione di insulina.
In Italia i tre farmaci di questa famiglia hanno indicazioni registrate molto diverse, la liraglutide è indicata sia per il trattamento dell’obesità al di sopra dei 12 anni di età sia per il trattamento del diabete dai 10 anni, la semaglutide è indicata sia per il diabete sia per l’obesità ma solo nell’adulto e la dulaglutide è indicata per il diabete di tipo 2 a partire dai 10 anni di età.

I risultati di uno studio

Uno studio osservazionale statunitense ha valutato l’efficacia di questi farmaci in oltre 300 adolescenti con diabete di tipo 2 già in trattamento con altre terapie. I risultati indicano che, dopo un anno, le incretine consentivano un miglior controllo della glicemia, ma dopo due anni l’effetto tendeva a ridursi, probabilmente per la scarsa aderenza alla terapia con il passare del tempo, ovvero un’assunzione irregolare del farmaco rispetto alle indicazioni del medico.

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• l’inattivazione enzimatica
• la modificazione del bersaglio
• la riduzione dell’ingresso
• l’aumentato efflusso.

I meccanismi di resistenza agli antibiotici

Il primo meccanismo è la produzione da parte del batterio di particolari proteine che hanno un’attività enzimatica, sono le betalattamasi che hanno la capacità di rompere la molecola dell’antibiotico rendendolo così inefficace.
Il secondo meccanismo è più sofisticato e prevede la modifica del bersaglio d’azione dell’antibiotico, la cellula batterica cioè modifica alcune sue caratteristiche molecolari in modo che l’antibiotico non possa nuocerle.
Il terzo meccanismo mira a contrastare l’ingresso dell’antibiotico nella cellula batterica, ciò può avvenire in due modi, o modificando la struttura della parete batterica, rendendo più difficile il passaggio dell’antibiotico, o generando una sorta di pellicola (un biofilm) che ricoprendo i batteri li rende più difficilmente attaccabili dagli antibiotici.
Il quarto meccanismo mira all’effetto opposto, qualora l’antibiotico riesca a entrare il batterio sviluppa un meccanismo di difesa che lo ributta fuori dalla cellula in modo che non possa agire.

La necessità di nuovi antibiotici

Lo studio dei meccanismi di difesa dei batteri Gram positivi è fondamentale per lo sviluppo di nuovi antibiotici che abbiano un meccanismo d’azione innovativo o che ovvino comunque ai sistemi di difesa messi in campo dai germi. Sebbene siano attualmente in fase di sviluppo clinico una quarantina di nuovi antibiotici, soltanto una decina sarebbero mirati ai batteri indicati dall’OMS nella lista delle priorità. Inoltre i nuovi antibiotici oltre a essere efficaci dovrebbero anche ridurre la probabilità che i germi sviluppino resistenza nei loro confronti, la sfida quindi non è per nulla facile.

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Gli inibitori di pompa protonica sono tra i farmaci più prescritti a livello globale per la loro attività di protezione sullo stomaco, ma la realtà è che il loro utilizzo è molto spesso o inappropriato o prolungato oltre il necessario.
Basti pensare che solo in Italia, stando ai dati più aggiornati del 2023, la spesa complessiva annua per questi farmaci ha superato i 705 milioni di euro.
A preoccupare è l’uso crescente che avviene con l’età: oltre il 60% degli ultraottantacinquenni assume un inibitore di pompa protonica, segno di una tendenza alla cronicizzazione della terapia nelle fasce d’età più avanzate.
Sebbene questo andamento possa essere in parte attribuito alla maggiore incidenza di malattie dello stomaco con l’età, una quota rilevante risulta non giustificata sul piano clinico. Si stima infatti che, a seconda del contesto assistenziale, fino all’85% delle persone trattate con questi farmaci non abbia alcuna reale necessità di prenderli.
Di questo si occupa nel dettaglio il terzo numero dei Minidossier di COSIsiFA che illustra le raccomandazioni per una terapia appropriata e per una riduzione ragionata dell’uso degli inibitori di pompa (deprescrizione).

I rischi da non sottovalutare

Sebbene ben tollerati, gli inibitori di pompa protonica non sono esenti da rischi, soprattutto in caso di uso prolungato. Tra gli effetti avversi più comuni si annoverano:

• cefalea
• nausea
• dolore addominale
• diarrea.

Un utilizzo cronico superiore all’anno, non indicato in molti casi, può avere conseguenze negative per la salute.
Non bisogna dimenticare poi che questi farmaci possono interferire con l’assorbimento di altri, compromettendone l’efficacia terapeutica e ridurre l’assorbimento di nutrienti essenziali come il magnesio e la vitamina B12, contribuendo all’insorgenza di ulteriori problematiche e potenzialmente innescando il ricorso ad altri farmaci per correggere questi deficit (è la cosiddetta cascata prescrittiva).

Le note AIFA 1 e 48

Per promuovere un uso razionale di questi farmaci, prevedendone la prescrizione solo quando effettivamente necessaria, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha introdotto da tempo due Note:

• la Nota 1 che fornisce indicazioni sull’uso appropriato degli inibitori di pompa protonica in relazione a farmaci che possono causare danni gastrici
• la Nota 48 che stabilisce i criteri per l’uso di questi farmaci nel trattamento di condizioni come l’ulcera peptica e la malattia da reflusso gastroesofageo.

In entrambi in casi la raccomandazione è di indicare l’uso di questi farmaci per un periodo limitato di tempo, di massimo 8 settimane, salvo necessità cliniche documentate per l’uso prolungato.

La deprescrizione: una scelta possibile e sicura

Spesso il vero ostacolo alla sospensione di questi farmaci non è clinico, ma legato alla preoccupazione dei pazienti, e non solo, che temono che l’interruzione della cura possa far ricomparire i sintomi della malattia per cui è stato prescritto il farmaco. È importante fare chiarezza perché le cose non stanno così: la deprescrizione, infatti, contribuisce a ridurre l’incidenza di effetti collaterali e di interazioni farmacologiche, a patto che sia graduale, nella maggior parte dei casi senza accompagnarsi alla ricomparsa dei sintomi.
È vero infatti che l’interruzione brusca di questi farmaci può causare un “effetto rimbalzo”, caratterizzato da iperacidità, reflusso e bruciore di stomaco, segnali che inducono il paziente a riprenderne l’assunzione. Tuttavia, questo fenomeno può essere evitato adottando un approccio alla sospensione progressivo che, oltre a tutelare il benessere del paziente, comporta benefici anche in termini di spesa sanitaria.

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