L’immunoterapia antitumorale

Negli ultimi decenni l’approccio terapeutico ai tumori è cambiato. Accanto ai classici farmaci (chemioterapici) che agiscono per eliminare direttamente le cellule tumorali, ha acquisito sempre più importanza lo studio dell’ambiente in cui il tumore si sviluppa. Si è così visto che molti tumori sono in grado di bloccare le difese immunitarie naturali dell’organismo, consentendo in questo modo alle proprie cellule di proliferare incontrollate. Sono stati così sviluppati diversi farmaci immunoterapici, che agiscono sul sistema immunitario della persona e tra questi ci sono i cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario (anticorpi monoclonali diretti contro specifiche molecole biologiche presenti sulle cellule) che riescono a riattivare la risposta difensiva dei linfociti T dell’organismo che sono stati “frenati” dal tumore.

Il rischio di infezioni con gli inibitori del checkpoint immunitario

Questi farmaci hanno rivoluzionato la cura del cancro, ottenendo ottimi risultati in diversi tumori, per esempio nel melanoma, nel tumore del polmone, nel tumore del rene. A fronte di questa efficacia stanno però i possibili effetti avversi e tra questi c’è il rischio aumentato di infezioni, circostanza nota ma di cui occorre definire la frequenza e la gravità.
Un importante tassello al riguardo viene da un’analisi condotta sulle segnalazioni di eventi avversi registrate nella banca dati della FDA, l’Agenzia del farmaco statunitense.
I ricercatori hanno analizzato quasi 150.000 segnalazioni, 18.000 delle quali riguardavano casi di infezione dopo l’uso di un inibitore del checkpoint immunitario. Le analisi hanno consentito di confermare che in effetti l’uso di questi farmaci comporta un rischio aumentato di infezioni per chi ne fa uso, particolarmente significativo per i casi di polmonite e di colite gravi. Si è potuto anche stabilire che il periodo più a rischio sono i primi tre mesi dall’inizio dell’immunoterapia (70% dei casi), che le persone più anziane sono quelle più esposte al rischio di infezione e che tale rischio aumenta se si usano terapie con più farmaci.

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Tumori e depressione

La depressione è comune tra i malati di cancro, si stima infatti che il 17% dei pazienti colpiti dalla malattia abbia una depressione da moderata a grave e che il 9% manifesti disturbi d’ansia. Percentuali che sono significativamente superiori a quelle che si riscontrano nella popolazione generale (leggi anche la news “Antidepressivi e ansiolitici nelle persone con un tumore”).
La malattia tumorale, quindi, si associa ai disturbi dell’umore e peraltro ricevere una diagnosi di cancro è di per sé un motivo che può portare alla comparsa di sintomi depressivi, che possono peggiorare durante le cure.
A questo legame tra tumori e depressione si aggiunge il fatto che alcun farmaci antitumorali potrebbero favorire la comparsa dei sintomi depressivi.

Lo studio statunitense

Si sa poco su quali antitumorali possano avere tra gli effetti avversi anche quelli legati ai disturbi dell’umore. Per questo è stato condotto uno studio di farmacovigilanza che ha analizzato tutte le segnalazioni di depressione correlata all’uso di farmaci antitumorali nella banca dati statunitense dell’FDA.
In totale sono stati segnalati oltre 200 farmaci antineoplastici associati a casi di depressione. Le segnalazioni riguardavano più spesso donne e le persone oltre i 45 anni d’età.
I ricercatori hanno identificato i farmaci antitumorali più spesso sottoposti a segnalazione per la comparsa di depressione e tra questi i più associati al rischio sono:

• il docetaxel, usato nella cura di diversi tumori (seno, polmone, prostata, stomaco)
• il palbociclib, usato nel tumore della mammella
• l’ibrutinib, usato in diversi tumori del sangue.

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I farmaci a base di cortisone

Il cortisone è un farmaco antinfiammatorio e immunosoppressivo usato per bocca con cicli di breve durata nei bambini in caso per esempio di orticaria, di polmonite e di asma. Sebbene questi medicinali siano prescritti nei più giovani i dati sulla sicurezza sono limitati così un gruppo di ricercatori ha voluto analizzare la letteratura scientifica per capire meglio quale sia il rischio di andare incontro a effetti avversi anche con terapie brevi, di massimo due settimane (leggi anche Ossa più fragili nei bambini asmatici in terapia con cortisone).

Che cosa hanno fatto i ricercatori

I ricercatori hanno raccolto e analizzato nel loro insieme i risultati degli studi clinici randomizzati su bambini e adolescenti in cui si valutavano gli effetti avversi del cortisone per bocca.
In totale sono stati inclusi 45 studi, per oltre 6.000 bambini con età media 5 anni. . Nel complesso, l’assunzione del cortisone per brevi periodi non provocava effetti avversi gravi, tali da indurre alla sospensione della terapia, ma si associava a un aumento di alcuni effetti indesiderati, che devono comunque essere considerati nel bilancio rischi/benefici della terapia:

• aumento della glicemia (iperglicemia)
• disturbi del sonno
• possibile aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale.

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La durata degli effetti avversi

Per rispondere a questa domanda, un gruppo di ricercatori americani ha analizzato i dati di tre studi clinici, in cui i pazienti compilavano periodicamente questionari standard relativi alla propria qualità di vita. In particolare si è valutato se la persona provi fastidio o disagio a seguito del trattamento, non solo nel periodo in cui viene somministrato ma anche a distanza di mesi. Si tratta quindi di una valutazione soggettiva, che solo il malato può riferire.
I risultati indicano che il problema non si esaurisce con la fine della terapia: al primo controllo dopo la fine del trattamento circa il 20% delle persone continuava a lamentare fastidi da moderati a importanti legati agli dagli effetti avverso dei farmaci antitumorali. Inoltre, chi dichiarava i livelli più alti di fastidio tendeva anche a riportare più stanchezza e più dolore.

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Lo studio d’oltralpe

Uno studio multicentrico francese, controllato e randomizzato, di non inferiorità, si è posto l’obiettivo di valutare se un dimezzamento del dosaggio della citarabina nella fase di mantenimento possa non essere inferiore al dosaggio più alto in termini di efficacia sulla sopravvivenza globale ed essere invece più sicuro in termini di tossicità legata al farmaco.
Sono stati arruolati 1.132 adulti con una leucemia mieloide acuta, che venivano assegnati a un trattamento di mantenimento con citarabina a dosaggio pieno (3.000 mg/m2/12 ore) o a dosaggio ridotto (1.500 mg/m2/12 ore).
A distanza di cinque anni la sopravvivenza globale era del 59,3% nei trattati con il farmaco a dosaggio ridotto e del 57,5% nei trattati con il farmaco a dose piena (hazard ratio 0,96, limiti di confidenza al 95% da 0,80 a 1,15, p per la non inferiorità: 0,0042). Inoltre la frequenza e la gravità degli eventi avversi associati alla terapia era significativamente inferiore nei trattati con la dose dimezzata di citarabina.

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Che cos’è la leucemia mieloide acuta

La leucemia mieloide acuta è la forma di leucemia acuta più diffusa negli adulti ed è dovuta alla proliferazione incontrollata di una cellula progenitrice nel midollo osseo.
Si manifesta con la comparsa di diversi sintomi come affaticamento, pallore, sanguinamenti, febbre, infezioni.
La cura prevede una chemioterapia iniziale (detta di “induzione”) che mira a ottenere la remissione della malattia, seguita da una chemioterapia di mantenimento, che può essere anche associata a un trapianto di cellule staminali emopoietiche, per ridurre il rischio di ricomparsa della malattia.

I risultati dello studio

Lo studio francese si è focalizzato sulla chemioterapia di mantenimento, che è indubbiamente efficace nel tenere controllata la leucemia, ma che si associa a numerosi effetti avversi, alcuni dei quali gravi (si ha una tossicità midollare con anemia, leucopenia, piastrinopenia, si può avere una neurotossicità, si possono avere alterazioni polmonari) o comunque disturbanti per il paziente (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, stomatite). La domanda che si sono posti i ricercatori è se si possa dimezzare la dose del farmaco ottenendo gli stessi effetti sulla sopravvivenza ma riducendo la probabilità degli eventi avversi legati al farmaco.
Grazie ai dati raccolti su oltre mille pazienti con la malattia trattati con la dose alta di farmaco o con la dose bassa, si è visto che la sopravvivenza a cinque anni di distanza era identica, qualunque fosse la dose di citarabina somministrata, mentre in effetti erano meno frequenti gli eventi avversi dovuti al farmaco.

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L’importanza dell’informazione indipendente

Il 30 giugno La Repubblica ha pubblicato un’intervista al prof. Garattini dedicata agli integratori alimentari. L’esperto mette in guardia i cittadini dagli effetti della pubblicità troppo spesso ingannevole e sottolinea la mancanza nel nostro Paese di un’informazione indipendente per i cittadini. Condividendo pienamente le dichiarazioni dell’esperto siamo lieti di presentare questo primo podcast del progetto COSIsiFA realizzato con il sostegno di fondi pubblici di Aifa come risposta concreta a una chiara esigenza nel nostro Paese: garantire una informazione e formazione indipendente e autorevole.

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Che cos’è l’immunoterapia dei tumori?

Il nostro organismo, grazie al sistema immunitario, ha capacità di difesa naturali, queste possono agire contro i microbi per contrastare le infezioni, ma anche contro la comparsa di cellule atipiche, quelle cellule che moltiplicandosi danno origine ai tumori. In questo hanno un ruolo fondamentale alcune cellule, i linfociti T.
Si è osservato che in molti tipi di cancro, proprio a causa del tumore, queste difese immunitarie sono frenate. Negli ultimi anni si è perciò sviluppato un filone di ricerca che ha mirato a togliere questo freno, in modo che i linfociti T siano anzi stimolati a combattere le cellule neoplastiche. È nata così una classe di farmaci noti come inibitori del checkpoint immunitario, così detti perché inibendo questo freno favoriscono l’azione delle difese immunitarie.
Queste terapie sono risultate molto efficaci soprattutto in alcuni tipi di tumore come il melanoma, alcune forme di tumore del polmone o il tumore del rene.
Stimolando il sistema immunitario questi farmaci potrebbero però anche avere effetti avversi non solo durante o subito dopo la somministrazione della terapia ma anche a distanza di tempo e di ciò si è occupata una ricerca statunitense.

Che cosa dice lo studio

Un gruppo di oncologi del Massachusetts ha raccolto retrospettivamente le cartelle cliniche di quasi 800 pazienti con tumore trattati con l’immunoterapia tra il 2011 e il 2022, per vedere se nei mesi o negli anni successivi ci fossero stati dei ricoveri dovuti alla comparsa di effetti collaterali gravi imputabili all’uso di questi farmaci.
Si è visto che nella maggior parte dei casi questi disturbi comparivano nei primi mesi dopo la terapia, ma che nel 15% dei casi si manifestavano dopo 6-12 mesi e nell’11% dei casi addirittura dopo un anno. Gli effetti avversi tardivi riguardavano soprattutto il rene e il sangue.

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Che cos’è il cisplatino

Il cisplatino è un farmaco chemioterapico in uso da decenni per il trattamento di numerosi tumori, tra cui:
• tumore del testicolo
• tumore dell’ovaio
• tumore del polmone
• tumore della vescica.
Agisce bloccando la sintesi del DNA nelle cellule tumorali e impedendone la moltiplicazione. Può essere somministrato da solo o in associazione con altri farmaci antitumorali.
Uno degli effetti collaterali più frequenti del cisplatino è proprio il rischio di insufficienza renale, che si manifesta con un aumento dei valori della creatinina nel sangue, un indicatore della funzionalità dei reni.

Qual è l’effetto del magnesio sul rene?

Il magnesio somministrato prima della chemioterapia potrebbe ridurre il rischio di insufficienza renale in quanto:
• favorisce l’eliminazione del cisplatino nelle urine
• evita l’accumulo del cisplatino nelle cellule dei reni, che possono altrimenti esserne danneggiate
• riduce l’infiammazione e lo stress ossidativo,due meccanismi coinvolti nella tossicità renale.

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Lo studio sugli effetti del magnesio

Lo studio ha incluso pazienti con tumore di età superiore ai 18 anni che avevano ricevuto una prima dose di cisplatino per via endovenosa tra il 2006 e il 2022. Dalle cartelle cliniche si estraeva il dato se fossero stati trattati o meno con il magnesio e lo si metteva in relazione con il rischio di insufficienza renale acuta.
Su un totale di 13.719 pazienti oncologici trattati con cisplatino, il 28,4% ha ricevuto anche il magnesio per via endovenosa (dose mediana 2 g) il giorno prima della chemioterapia.
L’esito composito primario comprendeva l’insufficienza renale acuta o la morte a 14 giorni dalla prima dose di cisplatino.
L’esito si è verificato nel 2,7% dei pazienti trattati, rispetto al 5,3% nel gruppo non trattato con il minerale, suggerendone una possibile associazione protettiva.

Quale può essere il meccanismo protettivo del magnesio?

La carenza di magnesio riduce l’attività di specifici trasportatori renali (MRP4 e MRP6) responsabili dell’eliminazione del cisplatino, favorendone quindi l’accumulo nelle cellule tubulari e aumentandone la tossicità renale. Inoltre promuove uno stato infiammatorio a livello renale, con aumento di interleuchina-6 e specie reattive dell’ossigeno (ROS).
La somministrazione endovenosa del magnesio contrasterebbe questi effetti negativi:
• ripristinando l’espressione dei trasportatori di efflusso
• facilitando l’eliminazione del platino con le urine
• riducendo l’infiammazione e lo stress ossidativo.

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