L’immunoterapia antitumorale

L’avvento dell’immunoterapia ha cambiato la prospettiva per molti pazienti con un tumore, allungandone significativamente la sopravvivenza (vedi anche la news “L’immunoterapia allunga la vita nel tumore del polmone”). L’obiettivo di questo trattamento non è quello di colpire direttamente il tumore (come accade invece con la chemioterapia), ma di risvegliare le difese dell’organismo perché possano contrastare la crescita del tumore. Visto il diverso meccanismo d’azione, immunoterapia e chemioterapia vengono spesso usate insieme per ottenere i migliori risultati.
Diversi tumori, grazie all’azione su alcuni meccanismi biologici, sono in grado di frenare le risposte immuni che l’organismo normalmente dovrebbe attivare contro di loro per eliminare le cellule cancerose. Così facendo si proteggono e continuano a proliferare. Gli inibitori del check point immunitario sono farmaci che tolgono questo freno ai linfociti che devono difenderci in modo che possano svolgere correttamente la loro funzione.

Donne e uomini pari sono

Alcuni ricercatori avevano avanzato l’ipotesi che l’immunoterapia potesse essere più efficace nell’uomo che nella donna date le loro diversità biologiche. In particolare non bisogna dimenticare che per esempio le malattie autoimmuni, quelle in cui il sistema difensivo dell’organismo reagisce contro cellule proprie non riconoscendole più come tali, sono significativamente più frequenti nelle donne che negli uomini.
Un revisione sistematica della letteratura toglie ogni dubbio al riguardo e conclude che l’efficacia dell’immunoterapia è analoga e indipendente dal sesso.
Sono stati identificati un’ottantina di studi sugli inibitori del check point immunitario somministrati a oltre 50.000 pazienti, 30.000 dei quali uomini e 20.000 donne.
La buona notizia è che l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia consentiva una riduzione media di oltre il 20% della mortalità, la seconda è che questa azione benefica si aveva allo stesso modo in uomini e donne.

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L’immunoterapia antitumorale

Negli ultimi decenni l’approccio terapeutico ai tumori è cambiato. Accanto ai classici farmaci (chemioterapici) che agiscono per eliminare direttamente le cellule tumorali, ha acquisito sempre più importanza lo studio dell’ambiente in cui il tumore si sviluppa. Si è così visto che molti tumori sono in grado di bloccare le difese immunitarie naturali dell’organismo, consentendo in questo modo alle proprie cellule di proliferare incontrollate. Sono stati così sviluppati diversi farmaci immunoterapici, che agiscono sul sistema immunitario della persona e tra questi ci sono i cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario (anticorpi monoclonali diretti contro specifiche molecole biologiche presenti sulle cellule) che riescono a riattivare la risposta difensiva dei linfociti T dell’organismo che sono stati “frenati” dal tumore.

Il rischio di infezioni con gli inibitori del checkpoint immunitario

Questi farmaci hanno rivoluzionato la cura del cancro, ottenendo ottimi risultati in diversi tumori, per esempio nel melanoma, nel tumore del polmone, nel tumore del rene. A fronte di questa efficacia stanno però i possibili effetti avversi e tra questi c’è il rischio aumentato di infezioni, circostanza nota ma di cui occorre definire la frequenza e la gravità.
Un importante tassello al riguardo viene da un’analisi condotta sulle segnalazioni di eventi avversi registrate nella banca dati della FDA, l’Agenzia del farmaco statunitense.
I ricercatori hanno analizzato quasi 150.000 segnalazioni, 18.000 delle quali riguardavano casi di infezione dopo l’uso di un inibitore del checkpoint immunitario. Le analisi hanno consentito di confermare che in effetti l’uso di questi farmaci comporta un rischio aumentato di infezioni per chi ne fa uso, particolarmente significativo per i casi di polmonite e di colite gravi. Si è potuto anche stabilire che il periodo più a rischio sono i primi tre mesi dall’inizio dell’immunoterapia (70% dei casi), che le persone più anziane sono quelle più esposte al rischio di infezione e che tale rischio aumenta se si usano terapie con più farmaci.

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L’immunoterapia contro i tumori

Diversi tumori riescono a manifestarsi e ad avanzare perché silenziano le difese naturali dell’organismo. Le cellule neoplastiche hanno così la possibilità di moltiplicarsi senza controllo. Sfruttando questo comportamento negli ultimi anni è stato sviluppato l’approccio immunoterapico contro i tumori, grazie al quale si risvegliano le difese dell’organismo dirette contro il tumore. I farmaci che agiscono in questo modo sono detti inibitori del check point immunitario e hanno la funzione di togliere il freno ai linfociti T, che montano così la risposta contro le cellule tumorali. Questi farmaci hanno diversi bersagli molecolari ma alla fine mirano ad ottenere lo stesso risultato.
Non tutti i tumori sono però sensibili a questo tipo di approccio, tra quelli in cui è più frequente l’uso degli inibitori del check point immunitario ci sono il melanoma, alcune forme di tumore del polmone, i tumori del rene e alcune forme di tumore della mammella.

L’azione sinergica del vaccino anti COVID-19

Per rendere ancora più efficace l’azione degli inibitori del check point immunitario sono in corso studi che mirano a realizzare vaccini a mRNA personalizzati diretti contro antigeni tumorali in modo che la risposta immunitaria contro il tumore sia ancora più potenziata. Ciò richiede però tempo e risorse.
Come ricordiamo, il primo vaccino a mRNA a essere autorizzato è stato quello anti COVID-19 e ora un gruppo internazionale di ricercatori si è chiesto se questo vaccino a mRNA, facilmente disponibile, non sia in grado a sua volta di potenziare l’efficacia degli inibitori del check point immunitario. Hanno così condotto due studi di coorte. Nel primo sono stati analizzati 884 pazienti trattati con inibitori del check point immunitario per un tumore del polmone. Di questi 180 avevano ricevuto anche la vaccinazione anti COVID-19. Ebbene questi ultimi avevano una sopravvivenza globale più lunga (37 mesi rispetto a 20 mesi) rispetto a coloro che non erano stati vaccinati. Il secondo studio ha analizzato 210 pazienti con un melanoma trattati con inibitori del check point immunitario, 43 dei quali avevano ricevuto anche il vaccino anti COVID-19. Pure in questo caso la sopravvivenza globale era più lunga per chi aveva ricevuto il vaccino (sopravvivenza del 67% a tre anni rispetto al 44%).
L’efficacia del vaccino a mRNA sarebbe dovuta alla sua azione di stimolo sull’interferone di tipo I che aumenta l’attività delle cellule T, già risvegliate dall’uso degli inibitori del check point immunitario.

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L’immunoterapia antitumorale

Negli ultimi tempi l’avvento in terapia dei cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario ha portato a una rivoluzione nel trattamento di alcuni tumori, in particolare il melanoma, le forme più comuni di tumore del polmone (quelli non a piccole cellule, vedi anche la news “L’immunoterapia allunga la vita nel tumore del polmone”) e il tumore del rene.
Il meccanismo con cui agiscono questi farmaci è semplice e sfrutta il fatto che i tumori tendono a bloccare le difese immunitarie dell’organismo, che faticano quindi a contrastare l’avanzata della malattia. Questi farmaci, con un’azione mirata verso specifiche molecole, riescono a riattivare le difese sopite stimolando i linfociti a reagire e a eliminare le cellule tumorali estranee all’organismo.
Via via nel tempo sono state sviluppate diversi farmaci con bersagli molecolari diversi, tanto che possono essere usati più d’uno insieme per ottenere la massima efficacia.
A volte, però, nonostante il ricorso all’immunoterapia, il tumore sembra progredire ai controlli strumentali che vengono fatti periodicamente. Ci si chiede allora se in questi casi la prosecuzione dell’immunoterapia abbia un senso o se esponga solo a un aumento degli affetti avversi, a volte importanti, associati a queste terapie.

Continuare o no la terapia?

Per cercare una risposta a questa domanda è stata condotta una revisione sistematica che ha identificato tutti gli studi pubblicati in letteratura scientifica che riportassero dati riguardo a malati che avevano continuato l’immunoterapia nonostante la progressione del tumore. Sono stati trovati 50 studi, la maggior parte dei quali di tipo osservazionale, per un totale di quasi 9.000 pazienti con una delle tre forme di tumore più sensibili agli inibitori del checkpoint immunitario.
Si è osservata una risposta al trattamento più frequente nel caso del melanoma (con percentuali che sono arrivate al 100% dei casi in alcuni studi e decisamente inferiori in altri), ma comunque possibili in un caso su 3 anche per il tumore del polmone e per il carcinoma renale.
In termini di sopravvivenza globale questa risposta al trattamento si è tradotta in una buona sopravvivenza globale, arrivata in media fino ai 18 mesi per il tumore del polmone non a piccole cellule, fino a 30 mesi per il melanoma e fino a 35 mesi per il tumore del rene.

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Che cos’è il carcinoma rinofaringeo

• Il carcinoma rinofaringeo è il tumore maligno più comune della faringe, con una frequenza di un caso ogni 100.000 persone. Compare più spesso in alcune popolazioni, in particolare nei cinesi.
• In molti casi il primo segno del tumore è l’ingrossamento dei linfonodi del collo, mentre i sintomi (emorragia nasale, ostruzione nasale, perdita dell’udito, dolore all’orecchio, gonfiore e intorpidimento facciale) di solito compaiono tardivamente.
• La terapia convenzionale prevede l’uso sia di farmaci (chemioterapia con cisplatino e gemcitabina) sia di radiazioni. Poiché il cisplatino è un farmaco efficace ma con molti effetti avversi è spesso mal tollerato dalla persona malata. Si sono quindi iniziate ricerche per trovare soluzioni alternative, tra cui il ricorso all’immunoterapia. In particolare a un anticorpo monoclonale (il toripalimab) che attiva le difese dell’organismo contro il tumore.

I risultati dello studio cinese

Vista la maggiore frequenza di questo tumore in Cina, è stato possibile per i ricercatori valutare oltre cinquecento pazienti con un carcinoma rinofaringeo i quali, in uno studio controllato e randomizzato, venivano curati o con la tradizionale chemioterapia con gemcitabina e cisplatino in aggiunta alla radioterapia oppure con l’anticorpo monoclonale al posto del cisplatino.
In termini di sopravvivenza non sono emerse differenze tra i due trattamenti, per cui l’immunoterapia garantiva la stessa efficacia della chemioterapia; in termini di effetti avversi, invece, in particolare della nausea e del vomito tipici con il cisplatino, se ne è avuta una riduzione significativa, che si è riflessa in un miglioramento della qualità di vita.

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Il tumore del fegato in fase avanzata

Quando il tumore del fegato è in fase avanzata, non è cioè più operabile e ha dato metastasi ad altri organi, le possibilità di cura della malattia non ci sono più ma è sempre possibile ricorrere a terapie farmacologiche che consentono di prolungare la sopravvivenza. Non sono però molte le certezze riguardo a quale sia la scelta migliore, tenendo presente non solo l’efficacia dei farmaci (cioè l’allungamento della sopravvivenza globale) ma anche la qualità della vita. Allungare la sopravvivenza è infatti un obiettivo primario però bisogna considerare se a fronte di questa efficacia si abbia un peggioramento della qualità di vita.

Lo studio italiano

Un gruppo di ricercatori italiani si è posto la seguente domanda: qual è il trattamento che ha il miglior rapporto efficacia e qualità di vita per le persone che hanno un tumore del fegato in fase avanzata?
A parte le terapie locali o la radioterapia in questi casi viene di solito proposta una terapia sistemica con farmaci di vario tipo. Se la chemioterapia in queste situazioni è meno usata, sia per la scarsa efficacia sia per gli effetti collaterali importanti, altri due sono gli approcci di prima linea più diffusi: l’immunoterapia, con farmaci che stimolano la risposta dell’organismo contro il tumore, o l’uso di terapie mirate che prevedono l’impiego di farmaci diretti contro alcuni bersagli del tumore.
La revisione sistematica della letteratura scientifica condotta dai ricercatori italiani ha identificato 9 studi clinici nei quali si valutava l’effetto di queste terapie sia sulla sopravvivenza globale sia sulla qualità della vita. È così emerso che il trattamento che si associava alla maggiore efficacia e alla migliore qualità di vita era l’immunoterapia.

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L’immunoterapia anti tumorale

In caso di melanoma in fase avanzata l’immunoterapia è un approccio spesso efficace. Lo schema di solito usato prevede due anticorpi monoclonali, l’ipilimumab e il nivolumab, somministrati insieme perché hanno un’azione che si completa, agendo entrambi su molecole e recettori che bloccano la risposta immunitaria dell’organismo al tumore. Grazie alla loro azione i linfociti T non sono più frenati dal tumore e possono quindi esplicare la loro azione difensiva nei confronti del tumore.
Sovente la somministrazione di questi farmaci consente un controllo della malattia, ma in alcuni casi non c’è una risposta al trattamento e in altri la malattia si ripresenta a distanza di tempo, ci si chiede allora quale terapia possa essere adottata e tra le scelte c’è anche quella di riproporre gli stessi farmaci usati in precedenza.

Lo studio olandese

Analizzando i dati relativi a quasi 4.000 pazienti trattati in precedenza con un’immunoterapia per un melanoma, alcuni oncologi olandesi hanno identificato una settantina di casi in cui era stata riproposta l’associazione ipilimumab più nivolumab come terapia in caso di ripresa della malattia. Ebbene, si è osservata una risposta al trattamento in un terzo circa dei casi con un allungamento significativo della sopravvivenza rispetto ad altri approcci. Addirittura in 15 pazienti l’accoppiata di farmaci è risultata efficace quando non lo era stata in precedenza. Ciò a fronte comunque di frequenti eventi avversi associati alla somministrazione dei farmaci, dei quali deve essere preventivamente informato il malato prima di decidere quale terapia adottare.

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Lo studio olandese

Cerca di rispondere a questa domanda uno studio olandese che retrospettivamente ha valutato 3.759 pazienti con melanoma in fase avanzata che avevano ricevuto in prima istanza l’accopiata ipilimumab-nivolumab o il solo ipilimumab, 73 dei quali a seguito della ricomparsa del tumore sono stati trattati nuovamente con i due farmaci. Si è osservata una risposta al trattamento nel 36,1% dei pazienti che avevano ricevuto in passato l’associazione dei due farmaci e nel 40,0% di quelli che erano stati trattati con il solo ipilimumab. La sopravvivenza mediana libera da malattia era complessivamente bassa (2,8 mesi) ma arrivava a 18,4 mesi per coloro che rispondevano alla terapia riproposta. Va sottolineato che 15 pazienti che non avevano risposto alla somministrazione in prima linea di ipilimumab più nivolumab hanno invece risposto alla risomministrazione dei due farmaci, mentre pazienti che avevano ben risposto al primo trattamento non lo hanno fatto al successivo.
L’efficacia non era scevra di eventi avversi associati ai farmaci, di grado 3 o superiore, verificatisi nel 40% dei casi.

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Come funziona la terapia CAR-T

Le CAR-T fanno parte delle cosiddette terapie avanzate, personalizzate per ogni paziente. Si tratta di immunoterapie che sfruttano le cellule del sistema immunitario (i linfociti T), prelevate dal paziente stesso e modificate geneticamente in laboratorio per riconoscere uno specifico bersaglio tumorale, e poi reinfuse nell’organismo per attaccare le cellule cancerose.

La storia delle CAR-T inizia tempo fa

È verso la fine degli anni Sessanta e l’inizio degli anni Settanta che si osservò per la prima volta come alcune cellule del sistema immunitario fossero in grado di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Da questa intuizione nacque l’idea di potenziare quella capacità naturale dei linfociti T attraverso l’ingegneria genetica.
Ci sono voluti però molti anni prima che questa intuizione si trasformasse in una reale opzione terapeutica. Solo nel 2017 negli Stati Uniti e l’anno seguente in Europa, infatti, è stata approvata la prima terapia CAR-T, inizialmente destinata a persone affette da leucemia linfoblastica acuta a cellule B, in forma refrattaria o recidivante.

Una terapia rivoluzionaria, ma non infallibile

Le CAR-T si sono dimostrate efficaci nei tumori del sangue, ottenendo remissioni complete anche in pazienti che non rispondevano ad altre terapie.
Tuttavia, in alcuni tumori solidi (come quelli al polmone, al fegato o al pancreas), l’efficacia è più limitata, a causa dell’ambiente tumorale, più difficile da penetrare, e dei meccanismi messi in atto dai tumori per proteggersi.
Non mancano poi i rischi: le CAR-T, come tutte le terapie, possono provocare effetti collaterali anche gravi, motivo per cui è importante non lasciarsi guidare solo dall’entusiasmo per i risultati, ma valutare attentamente anche i possibili effetti avversi.

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L’azione dell’immunoterapia nel tumore del polmone

Negli ultimi anni sono diventati disponibili nuovi farmaci che agiscono sbloccando la risposta immune dell’organismo contro il tumore. Questi farmaci sono chiamati inibitori del checkpoint immunitario perché tolgono il freno ai linfociti T, la cui azione viene altrimenti bloccata dal tumore stesso. Si parla quindi di immunoterapia. Questa forma di trattamento si è dimostrata efficace nella cura del tumore del polmone negli adulti ma rimanevano dubbi riguardo al suo effetto nelle persone anziane.
Che cosa è meglio fare in questi casi? Ricorrere alla chemioterapia o usare l’immunoterapia? Una revisione sistematica della letteratura scientifica ha confrontato il risultato dei due trattamenti per giungere alla conclusione che l’immunoterapia migliorava la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia e teneva anche più controllata la malattia, rallentandone la ripresa. Ciò a fronte però di effetti avversi rilevanti (vedi anche la news “Stimolare la risposta immunitaria comporta qualche rischio”) che si sono verificati nella metà dei pazienti e che hanno portato all’interruzione del trattamento nel 20% circa dei casi. Questi effetti negativi erano più frequenti se nello schema terapeutico veniva usato più di un farmaco.
L’immunoterapia infine non sarebbe efficace in tutti i casi, la massima efficacia si avrebbe al di sotto dei 75 anni d’età e quando le condizioni di partenza sono migliori.

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