I risultati dell’immunoterapia antitumorale

L’avvento in terapia degli inibitori del check point immunitario (vedi news Melanoma: le promesse dell’immunoterapia e L’immunoterapia allunga la vita nel tumore del polmone) ha cambiato in molti casi le prospettive di chi soffre per un tumore. In particolare questi farmaci sono risultati efficaci su vari tumori solidi come il melanoma, la forma più comune di tumore del polmone e i tumori uroteliali.
L’immunoterapia antitumorale mira a risvegliare le difese naturali dell’organismo contro le cellule tumorali ed è sempre più usata: provata all’inizio nelle forme avanzate di malattia, ora viene proposta anche in fasi più precoci, vista la sua efficacia, che può però essere ridotta dall’uso contemporaneo di altri farmaci.
Si sa per esempio che l’uso dei cortisonici durante il trattamento ha un effetto negativo.

Gli inibitori di pompa protonica e l’immunoterapia

Ora sotto la lente della ricerca sono gli inibitori di pompa protonica, farmaci ampiamente usati per i disturbi gastrici (dal reflusso gastro-esofageo all’ulcera, alla prevenzione del sanguinamento gastrico, vedi anche il Minidossier “Inibitori di pompa protonica: uso appropriato e reazioni avverse”). Poiché infatti alterano il microbioma, la loro azione potrebbe interferire con quella degli inibitori del check point immunitario, riducendone l’efficacia.
Una revisione sistematica condotta da ricercatori italiani ha voluto fare chiarezza su questo punto. Sono stati identificati nella letteratura scientifica sette studi sull’argomento, con migliaia di partecipanti, che sono stati sottoposti a un’analisi cumulativa.
L’uso degli inibitori di pompa protonica si associava a una tendenza all’aumento del rischio di progressione della malattia tumorale, anche se questa differenza non raggiungeva la significatività statistica e dovrà quindi essere confermata da studi prospettici in cui confrontare due gruppi di malati trattati con l’immunoterapia e al contempo con gli inibitori di pompa o senza. Si osservava comunque un aumento del 18% del rischio di morte se si faceva un uso contemporaneo di questi farmaci.

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Gli inibitori della pompa protonica

Questi farmaci bloccano la produzione di acido cloridrico nello stomaco, utile per la digestione, ma che nel bambino può risalire nell’esofago causando rigurgiti e fastidi. Ciò accade perché il muscolo che separa lo stomaco dall’esofago (lo sfintere esofageo) è ancora immaturo. Questa manifestazione fisiologica interessa fino al 60-70% dei bambini di 3-4 mesi e si risolve spontaneamente entro l’anno senza l’assunzione di farmaci. Solo in casi più rari il reflusso potrebbe essere causato dalla malattia da reflusso acido e richiedere un intervento farmacologico (vedi anche Inibitori di pompa protonica e infezioni gravi nei bambini).
Sebbene manchino indicazioni specifiche all’uso degli inibitori di pompa protonica nei bambini, negli ultimi vent’anni il loro impiego è aumentato in modo significativo, anche nei primi mesi di vita, quando gli enzimi epatici deputati al loro metabolismo non sono ancora completamente attivi (si ha una loro maturazione completa solo a sei mesi di vita)

Gli effetti avversi

I ricercatori hanno analizzato i dati di oltre 1.300 segnalazioni di sospette reazioni avverse raccolte in Europa tra il 2003 e il 2022 in bambini dalla nascita agli 11 anni d’età. L’aumento delle prescrizioni si è associato a un aumento delle segnalazioni di reazioni avverse nel database di farmacovigilanza europeo EudraVigilance, in particolare disturbi gastrointestinali e reazioni allergiche. Le reazioni più frequenti segnalate sono state vomito, diarrea, stitichezza e dolore addominale, mentre tra le reazioni allergiche sono stati segnalati casi di orticaria, asma, ipersensibilità, fino a reazioni cutanee molto gravi come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono state letali. In totale, quasi tre segnalazioni su quattro riguardavano eventi gravi.

Sull’uso degli inibitori della pompa protonica si può leggere anche il minidossier, scaricabile qui

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Gli inibitori di pompa protonica sono tra i farmaci più prescritti a livello globale per la loro attività di protezione sullo stomaco, ma la realtà è che il loro utilizzo è molto spesso o inappropriato o prolungato oltre il necessario.
Basti pensare che solo in Italia, stando ai dati più aggiornati del 2023, la spesa complessiva annua per questi farmaci ha superato i 705 milioni di euro.
A preoccupare è l’uso crescente che avviene con l’età: oltre il 60% degli ultraottantacinquenni assume un inibitore di pompa protonica, segno di una tendenza alla cronicizzazione della terapia nelle fasce d’età più avanzate.
Sebbene questo andamento possa essere in parte attribuito alla maggiore incidenza di malattie dello stomaco con l’età, una quota rilevante risulta non giustificata sul piano clinico. Si stima infatti che, a seconda del contesto assistenziale, fino all’85% delle persone trattate con questi farmaci non abbia alcuna reale necessità di prenderli.
Di questo si occupa nel dettaglio il terzo numero dei Minidossier di COSIsiFA che illustra le raccomandazioni per una terapia appropriata e per una riduzione ragionata dell’uso degli inibitori di pompa (deprescrizione).

I rischi da non sottovalutare

Sebbene ben tollerati, gli inibitori di pompa protonica non sono esenti da rischi, soprattutto in caso di uso prolungato. Tra gli effetti avversi più comuni si annoverano:

• cefalea
• nausea
• dolore addominale
• diarrea.

Un utilizzo cronico superiore all’anno, non indicato in molti casi, può avere conseguenze negative per la salute.
Non bisogna dimenticare poi che questi farmaci possono interferire con l’assorbimento di altri, compromettendone l’efficacia terapeutica e ridurre l’assorbimento di nutrienti essenziali come il magnesio e la vitamina B12, contribuendo all’insorgenza di ulteriori problematiche e potenzialmente innescando il ricorso ad altri farmaci per correggere questi deficit (è la cosiddetta cascata prescrittiva).

Le note AIFA 1 e 48

Per promuovere un uso razionale di questi farmaci, prevedendone la prescrizione solo quando effettivamente necessaria, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha introdotto da tempo due Note:

• la Nota 1 che fornisce indicazioni sull’uso appropriato degli inibitori di pompa protonica in relazione a farmaci che possono causare danni gastrici
• la Nota 48 che stabilisce i criteri per l’uso di questi farmaci nel trattamento di condizioni come l’ulcera peptica e la malattia da reflusso gastroesofageo.

In entrambi in casi la raccomandazione è di indicare l’uso di questi farmaci per un periodo limitato di tempo, di massimo 8 settimane, salvo necessità cliniche documentate per l’uso prolungato.

La deprescrizione: una scelta possibile e sicura

Spesso il vero ostacolo alla sospensione di questi farmaci non è clinico, ma legato alla preoccupazione dei pazienti, e non solo, che temono che l’interruzione della cura possa far ricomparire i sintomi della malattia per cui è stato prescritto il farmaco. È importante fare chiarezza perché le cose non stanno così: la deprescrizione, infatti, contribuisce a ridurre l’incidenza di effetti collaterali e di interazioni farmacologiche, a patto che sia graduale, nella maggior parte dei casi senza accompagnarsi alla ricomparsa dei sintomi.
È vero infatti che l’interruzione brusca di questi farmaci può causare un “effetto rimbalzo”, caratterizzato da iperacidità, reflusso e bruciore di stomaco, segnali che inducono il paziente a riprenderne l’assunzione. Tuttavia, questo fenomeno può essere evitato adottando un approccio alla sospensione progressivo che, oltre a tutelare il benessere del paziente, comporta benefici anche in termini di spesa sanitaria.

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