L’immunoterapia contro i tumori

Diversi tumori riescono a manifestarsi e ad avanzare perché silenziano le difese naturali dell’organismo. Le cellule neoplastiche hanno così la possibilità di moltiplicarsi senza controllo. Sfruttando questo comportamento negli ultimi anni è stato sviluppato l’approccio immunoterapico contro i tumori, grazie al quale si risvegliano le difese dell’organismo dirette contro il tumore. I farmaci che agiscono in questo modo sono detti inibitori del check point immunitario e hanno la funzione di togliere il freno ai linfociti T, che montano così la risposta contro le cellule tumorali. Questi farmaci hanno diversi bersagli molecolari ma alla fine mirano ad ottenere lo stesso risultato.
Non tutti i tumori sono però sensibili a questo tipo di approccio, tra quelli in cui è più frequente l’uso degli inibitori del check point immunitario ci sono il melanoma, alcune forme di tumore del polmone, i tumori del rene e alcune forme di tumore della mammella.

L’azione sinergica del vaccino anti COVID-19

Per rendere ancora più efficace l’azione degli inibitori del check point immunitario sono in corso studi che mirano a realizzare vaccini a mRNA personalizzati diretti contro antigeni tumorali in modo che la risposta immunitaria contro il tumore sia ancora più potenziata. Ciò richiede però tempo e risorse.
Come ricordiamo, il primo vaccino a mRNA a essere autorizzato è stato quello anti COVID-19 e ora un gruppo internazionale di ricercatori si è chiesto se questo vaccino a mRNA, facilmente disponibile, non sia in grado a sua volta di potenziare l’efficacia degli inibitori del check point immunitario. Hanno così condotto due studi di coorte. Nel primo sono stati analizzati 884 pazienti trattati con inibitori del check point immunitario per un tumore del polmone. Di questi 180 avevano ricevuto anche la vaccinazione anti COVID-19. Ebbene questi ultimi avevano una sopravvivenza globale più lunga (37 mesi rispetto a 20 mesi) rispetto a coloro che non erano stati vaccinati. Il secondo studio ha analizzato 210 pazienti con un melanoma trattati con inibitori del check point immunitario, 43 dei quali avevano ricevuto anche il vaccino anti COVID-19. Pure in questo caso la sopravvivenza globale era più lunga per chi aveva ricevuto il vaccino (sopravvivenza del 67% a tre anni rispetto al 44%).
L’efficacia del vaccino a mRNA sarebbe dovuta alla sua azione di stimolo sull’interferone di tipo I che aumenta l’attività delle cellule T, già risvegliate dall’uso degli inibitori del check point immunitario.

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L’immunoterapia antitumorale

Negli ultimi tempi l’avvento in terapia dei cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario ha portato a una rivoluzione nel trattamento di alcuni tumori, in particolare il melanoma, le forme più comuni di tumore del polmone (quelli non a piccole cellule, vedi anche la news “L’immunoterapia allunga la vita nel tumore del polmone”) e il tumore del rene.
Il meccanismo con cui agiscono questi farmaci è semplice e sfrutta il fatto che i tumori tendono a bloccare le difese immunitarie dell’organismo, che faticano quindi a contrastare l’avanzata della malattia. Questi farmaci, con un’azione mirata verso specifiche molecole, riescono a riattivare le difese sopite stimolando i linfociti a reagire e a eliminare le cellule tumorali estranee all’organismo.
Via via nel tempo sono state sviluppate diversi farmaci con bersagli molecolari diversi, tanto che possono essere usati più d’uno insieme per ottenere la massima efficacia.
A volte, però, nonostante il ricorso all’immunoterapia, il tumore sembra progredire ai controlli strumentali che vengono fatti periodicamente. Ci si chiede allora se in questi casi la prosecuzione dell’immunoterapia abbia un senso o se esponga solo a un aumento degli affetti avversi, a volte importanti, associati a queste terapie.

Continuare o no la terapia?

Per cercare una risposta a questa domanda è stata condotta una revisione sistematica che ha identificato tutti gli studi pubblicati in letteratura scientifica che riportassero dati riguardo a malati che avevano continuato l’immunoterapia nonostante la progressione del tumore. Sono stati trovati 50 studi, la maggior parte dei quali di tipo osservazionale, per un totale di quasi 9.000 pazienti con una delle tre forme di tumore più sensibili agli inibitori del checkpoint immunitario.
Si è osservata una risposta al trattamento più frequente nel caso del melanoma (con percentuali che sono arrivate al 100% dei casi in alcuni studi e decisamente inferiori in altri), ma comunque possibili in un caso su 3 anche per il tumore del polmone e per il carcinoma renale.
In termini di sopravvivenza globale questa risposta al trattamento si è tradotta in una buona sopravvivenza globale, arrivata in media fino ai 18 mesi per il tumore del polmone non a piccole cellule, fino a 30 mesi per il melanoma e fino a 35 mesi per il tumore del rene.

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L’immunoterapia anti tumorale

In caso di melanoma in fase avanzata l’immunoterapia è un approccio spesso efficace. Lo schema di solito usato prevede due anticorpi monoclonali, l’ipilimumab e il nivolumab, somministrati insieme perché hanno un’azione che si completa, agendo entrambi su molecole e recettori che bloccano la risposta immunitaria dell’organismo al tumore. Grazie alla loro azione i linfociti T non sono più frenati dal tumore e possono quindi esplicare la loro azione difensiva nei confronti del tumore.
Sovente la somministrazione di questi farmaci consente un controllo della malattia, ma in alcuni casi non c’è una risposta al trattamento e in altri la malattia si ripresenta a distanza di tempo, ci si chiede allora quale terapia possa essere adottata e tra le scelte c’è anche quella di riproporre gli stessi farmaci usati in precedenza.

Lo studio olandese

Analizzando i dati relativi a quasi 4.000 pazienti trattati in precedenza con un’immunoterapia per un melanoma, alcuni oncologi olandesi hanno identificato una settantina di casi in cui era stata riproposta l’associazione ipilimumab più nivolumab come terapia in caso di ripresa della malattia. Ebbene, si è osservata una risposta al trattamento in un terzo circa dei casi con un allungamento significativo della sopravvivenza rispetto ad altri approcci. Addirittura in 15 pazienti l’accoppiata di farmaci è risultata efficace quando non lo era stata in precedenza. Ciò a fronte comunque di frequenti eventi avversi associati alla somministrazione dei farmaci, dei quali deve essere preventivamente informato il malato prima di decidere quale terapia adottare.

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Lo studio olandese

Cerca di rispondere a questa domanda uno studio olandese che retrospettivamente ha valutato 3.759 pazienti con melanoma in fase avanzata che avevano ricevuto in prima istanza l’accopiata ipilimumab-nivolumab o il solo ipilimumab, 73 dei quali a seguito della ricomparsa del tumore sono stati trattati nuovamente con i due farmaci. Si è osservata una risposta al trattamento nel 36,1% dei pazienti che avevano ricevuto in passato l’associazione dei due farmaci e nel 40,0% di quelli che erano stati trattati con il solo ipilimumab. La sopravvivenza mediana libera da malattia era complessivamente bassa (2,8 mesi) ma arrivava a 18,4 mesi per coloro che rispondevano alla terapia riproposta. Va sottolineato che 15 pazienti che non avevano risposto alla somministrazione in prima linea di ipilimumab più nivolumab hanno invece risposto alla risomministrazione dei due farmaci, mentre pazienti che avevano ben risposto al primo trattamento non lo hanno fatto al successivo.
L’efficacia non era scevra di eventi avversi associati ai farmaci, di grado 3 o superiore, verificatisi nel 40% dei casi.

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