L’immunoterapia contro i tumori

Diversi tumori riescono a manifestarsi e ad avanzare perché silenziano le difese naturali dell’organismo. Le cellule neoplastiche hanno così la possibilità di moltiplicarsi senza controllo. Sfruttando questo comportamento negli ultimi anni è stato sviluppato l’approccio immunoterapico contro i tumori, grazie al quale si risvegliano le difese dell’organismo dirette contro il tumore. I farmaci che agiscono in questo modo sono detti inibitori del check point immunitario e hanno la funzione di togliere il freno ai linfociti T, che montano così la risposta contro le cellule tumorali. Questi farmaci hanno diversi bersagli molecolari ma alla fine mirano ad ottenere lo stesso risultato.
Non tutti i tumori sono però sensibili a questo tipo di approccio, tra quelli in cui è più frequente l’uso degli inibitori del check point immunitario ci sono il melanoma, alcune forme di tumore del polmone, i tumori del rene e alcune forme di tumore della mammella.

L’azione sinergica del vaccino anti COVID-19

Per rendere ancora più efficace l’azione degli inibitori del check point immunitario sono in corso studi che mirano a realizzare vaccini a mRNA personalizzati diretti contro antigeni tumorali in modo che la risposta immunitaria contro il tumore sia ancora più potenziata. Ciò richiede però tempo e risorse.
Come ricordiamo, il primo vaccino a mRNA a essere autorizzato è stato quello anti COVID-19 e ora un gruppo internazionale di ricercatori si è chiesto se questo vaccino a mRNA, facilmente disponibile, non sia in grado a sua volta di potenziare l’efficacia degli inibitori del check point immunitario. Hanno così condotto due studi di coorte. Nel primo sono stati analizzati 884 pazienti trattati con inibitori del check point immunitario per un tumore del polmone. Di questi 180 avevano ricevuto anche la vaccinazione anti COVID-19. Ebbene questi ultimi avevano una sopravvivenza globale più lunga (37 mesi rispetto a 20 mesi) rispetto a coloro che non erano stati vaccinati. Il secondo studio ha analizzato 210 pazienti con un melanoma trattati con inibitori del check point immunitario, 43 dei quali avevano ricevuto anche il vaccino anti COVID-19. Pure in questo caso la sopravvivenza globale era più lunga per chi aveva ricevuto il vaccino (sopravvivenza del 67% a tre anni rispetto al 44%).
L’efficacia del vaccino a mRNA sarebbe dovuta alla sua azione di stimolo sull’interferone di tipo I che aumenta l’attività delle cellule T, già risvegliate dall’uso degli inibitori del check point immunitario.

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L’immunoterapia antitumorale

Negli ultimi tempi l’avvento in terapia dei cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario ha portato a una rivoluzione nel trattamento di alcuni tumori, in particolare il melanoma, le forme più comuni di tumore del polmone (quelli non a piccole cellule, vedi anche la news “L’immunoterapia allunga la vita nel tumore del polmone”) e il tumore del rene.
Il meccanismo con cui agiscono questi farmaci è semplice e sfrutta il fatto che i tumori tendono a bloccare le difese immunitarie dell’organismo, che faticano quindi a contrastare l’avanzata della malattia. Questi farmaci, con un’azione mirata verso specifiche molecole, riescono a riattivare le difese sopite stimolando i linfociti a reagire e a eliminare le cellule tumorali estranee all’organismo.
Via via nel tempo sono state sviluppate diversi farmaci con bersagli molecolari diversi, tanto che possono essere usati più d’uno insieme per ottenere la massima efficacia.
A volte, però, nonostante il ricorso all’immunoterapia, il tumore sembra progredire ai controlli strumentali che vengono fatti periodicamente. Ci si chiede allora se in questi casi la prosecuzione dell’immunoterapia abbia un senso o se esponga solo a un aumento degli affetti avversi, a volte importanti, associati a queste terapie.

Continuare o no la terapia?

Per cercare una risposta a questa domanda è stata condotta una revisione sistematica che ha identificato tutti gli studi pubblicati in letteratura scientifica che riportassero dati riguardo a malati che avevano continuato l’immunoterapia nonostante la progressione del tumore. Sono stati trovati 50 studi, la maggior parte dei quali di tipo osservazionale, per un totale di quasi 9.000 pazienti con una delle tre forme di tumore più sensibili agli inibitori del checkpoint immunitario.
Si è osservata una risposta al trattamento più frequente nel caso del melanoma (con percentuali che sono arrivate al 100% dei casi in alcuni studi e decisamente inferiori in altri), ma comunque possibili in un caso su 3 anche per il tumore del polmone e per il carcinoma renale.
In termini di sopravvivenza globale questa risposta al trattamento si è tradotta in una buona sopravvivenza globale, arrivata in media fino ai 18 mesi per il tumore del polmone non a piccole cellule, fino a 30 mesi per il melanoma e fino a 35 mesi per il tumore del rene.

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Il tumore del polmone e la sua evoluzione

Ci sono diversi tipi di tumore del polmone ma quello più frequente e legato soprattutto, ma non solo, al fumo di sigaretta è il tumore del polmone non a piccole cellule, che nella sola Europa colpisce 480.000 persone, con un prognosi sul lungo periodo (cinque anni) non ancora buona, nonostante le terapie poste in atto.
La malattia neoplastica si evolve nel tempo e si dissemina nell’organismo con la comparsa di metastasi dovute al fatto che alcune cellule del tumore sono passate in circolo e hanno raggiunto altri organi, dove possono moltiplicarsi. Nel caso del tumore del polmone sono molto frequenti le metastasi al cervello, che nelle fasi avanzate della malattia colpiscono un malato su quattro peggiorando significativamente la qualità di vita perché possono causare deficit motori, convulsioni, declino cognitivo e un’ipertensione endocranica. Ma c’è modo di ridurre il rischio che il tumore del polmone dia metastasi al cervello?

Il ruolo delle piastrine

Alcuni studiosi stanno concentrando la propria attenzione sul ruolo delle piastrine presenti nel sangue, che hanno un’azione chiave nella coagulazione bloccando i sanguinamenti. Alcune ricerche hanno suggerito un loro ruolo anche nello sviluppo delle metastasi, il tumore infatti attiverebbe le piastrine, si formerebbe un complesso tra piastrine e cellule tumorali che in questo modo sarebbero meno attaccabili dalle difese immunitarie dell’organismo e potrebbero spostarsi nel sangue più facilmente per raggiungere altri organi. Inoltre le piastrine faciliterebbero la formazione di metastasi aumentando l’adesione vascolare e la possibilità per le cellule tumorali di uscire dai vasi e arrivare ai tessuti.

La terapia antiaggregante contro le metastasi

Visto il ruolo svolto dalle piastrine in caso di tumore, si è ipotizzato che il ricorso a farmaci che ne bloccano l’attività possa in qualche modo proteggere dalla formazione di metastasi, nel caso specifico di uno studio condotto in Spagna dalla formazione di metastasi cerebrali in caso di tumore del polmone non a piccole cellule.
I ricercatori hanno analizzato a posteriori la storia di 650 pazienti con il tumore, per vedere se ci fosse una correlazione tra l’uso dell’aspirina, il più noto e diffuso antiaggregante piastrinico, e la presenza di metastasi cerebrali. Si è così scoperto che il rischio di sviluppare metastasi cerebrali era inferiore nei malati che per qualunque motivo prendevano l’antiaggregante; non solo, ma quelli che già prendevano il farmaco per altri motivi (per esempio come protezione cardiovascolare) prima della diagnosi di tumore avevano una probabilità minore di avere già metastasi cerebrali al momento della diagnosi.

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Le ricerche sulla formazione di metastasi

Il meccanismo di formazione delle metastasi è oggetto di continue ricerche nella prospettiva di trovare terapie che ne riducano il rischio. Alcune di queste hanno concentrato l’attenzione sul ruolo svolto dalle piastrine nei processi di metastatizzazione, arrivando a stabilire una duplice azione pro metastatica svolta dai trombociti. Da un parte il tumore attiva le piastrine e in questa fase si formerebbe un complesso tra piastrine e cellule tumorali tale per cui le cellule tumorali circolanti sarebbero in questo modo meno attaccabili dalle cellule natural killer dell’organismo e sfuggirebbero ai controlli del sistema immunitario. In secondo luogo le piastrine faciliterebbero la comparsa di metastasi aumentando l’adesione vascolare, lo stravaso delle cellule neoplastiche e la creazione di una vera e propria nicchia metastatica.

I risultati dello studio spagnolo

Sulla base di questi dati sperimentali, alcuni oncologi spagnoli hanno deciso di valutare se la somministrazione di un farmaco antiaggregante come l’acido acetilsalicilico potesse bloccare questa azione pro metastasi delle piastrine. Hanno così realizzato uno studio osservazionale retrospettivo analizzando i dati di 650 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, valutando a posteriori la correlazione tra uso di antiaggreganti e comparsa di metastasi cerebrali.
I pazienti, che erano stati trattati con l’antiaggregante per altri motivi, anzitutto di protezione cardiovascolare, avevano in effetti un minor rischio di sviluppare metastasi cerebrali durante il decorso della malattia (6,9% rispetto a 20,0%, p<0,001), inoltre il tempo di comparsa di una metastasi cerebrale era significativamente più lungo nei trattati con l’antiaggregante (77,5 mesi rispetto a 62,6 mesi, p<0,001). Infine i pazienti che erano già in trattamento con acido acetilsalicilico al momento della diagnosi di tumore del polmone meno spesso avevano metastasi cerebrali al momento della diagnosi (3,9% rispetto a 12,1%, p=0,014), così come non ci sono stati casi di metastasi cerebrali nei pazienti in cui era stata iniziata la terapia antiaggregante subito dopo la diagnosi di tumore.

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L’azione dell’immunoterapia nel tumore del polmone

Negli ultimi anni sono diventati disponibili nuovi farmaci che agiscono sbloccando la risposta immune dell’organismo contro il tumore. Questi farmaci sono chiamati inibitori del checkpoint immunitario perché tolgono il freno ai linfociti T, la cui azione viene altrimenti bloccata dal tumore stesso. Si parla quindi di immunoterapia. Questa forma di trattamento si è dimostrata efficace nella cura del tumore del polmone negli adulti ma rimanevano dubbi riguardo al suo effetto nelle persone anziane.
Che cosa è meglio fare in questi casi? Ricorrere alla chemioterapia o usare l’immunoterapia? Una revisione sistematica della letteratura scientifica ha confrontato il risultato dei due trattamenti per giungere alla conclusione che l’immunoterapia migliorava la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia e teneva anche più controllata la malattia, rallentandone la ripresa. Ciò a fronte però di effetti avversi rilevanti (vedi anche la news “Stimolare la risposta immunitaria comporta qualche rischio”) che si sono verificati nella metà dei pazienti e che hanno portato all’interruzione del trattamento nel 20% circa dei casi. Questi effetti negativi erano più frequenti se nello schema terapeutico veniva usato più di un farmaco.
L’immunoterapia infine non sarebbe efficace in tutti i casi, la massima efficacia si avrebbe al di sotto dei 75 anni d’età e quando le condizioni di partenza sono migliori.

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Il disegno dello studio e i risultati

È stata condotta una revisione sistematica che ha identificato 35 studi controllati e randomizzati di fase 3 per un totale di 9.788 pazienti e sono state anche valutati i dati di 64 studi condotti nella pratica clinica corrente per un totale di altri 37.111 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule. L’esito primario valutato, nel confronto tra immunoterapia e chemioterapia, era la sopravvivenza globale.
I dati derivati dagli studi controllati e randomizzati indicavano un miglioramento significativo nella sopravvivenza globale dei pazienti trattati con l’immunoterapia rispetto a quelli sottoposti a chemioterapia (hazard ratio: 0,78, limiti di confidenza al 95% da 0,74 a 0,82), dato confermato anche dall’esito secondario che era la sopravvivenza libera da malattia (hazard ratio: 0,67, limiti di confidenza al 95% da 0,60 a 0,75). Questo effetto era indipendente dall’etnia del paziente, dal tipo istologico o dal tipo di immunoterapia. L’allungamento della sopravvivenza non si osservava però nei pazienti oltre i 75 ani d’età o con condizioni funzionali peggiori in partenza.
I dati degli studi condotti nella pratica clinica corrente erano sulla stessa linea, con una sopravvivenza globale mediana con l’immunoterapia pari a 11,8 mesi.
Sul piano della sicurezza il 50,2% dei pazienti trattati con immunoterapia ha avuto un evento avverso di grado 3 o superiore (vedi anche la news “Stimolare la risposta immunitaria comporta qualche rischio”), tale comunque da non far interrompere il trattamento nella maggior parte dei casi (solo nel 18,7% si è dovuto sospendere l’immunoterapia). Il rischio di eventi avversi era minore se si usava un solo farmaco e aumentava in caso di politerapia con più inibitori del checkpoint immunitario.

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