Le infezioni in chi ha un tumore

La riduzione delle difese causate direttamente dal tumore – che spesso riesce a bloccare l’azione dei linfociti, tanto che uno dei trattamenti più recenti, l’immunoterapia, mira proprio a risvegliare le difese immunitarie bloccate dal tumore – le pratiche di cura spesso invasive (primi tra tutti i cateterismi) e alcune delle terapie impiegate espongono i malati di tumore al rischio di infezione.
Tanto più ridotte sono le difese immunitarie e tanto più alto è il rischio di infettarsi e di trovarsi di fronte a un batterio multiresistente agli antibiotici, che può addirittura mettere a rischio la vita. Riconoscere per tempo l’infezione, identificare il germe responsabile e mettere in atto la terapia antibiotica mirata è quindi fondamentale.

La revisione italiana

Un gruppo di ricercatori italiani ha focalizzato la propria attenzione sulla frequenza e sugli esiti delle infezioni da germi resistenti nei pazienti con tumore, raccogliendo e analizzando gli studi pubblicati in letteratura scientifica al riguardo.
Si è così visto che, a seconda degli studi e del luogo in cui sono stati condotti, le infezioni nei pazienti con cancro sono causate da batteri resistenti nel 10-30% dei casi. Addirittura alcuni centri hanno segnalato che il 100% dei batteri non sarebbero più sensibili ai comuni beta-lattamici e ai fluorochinoloni usati come profilassi.
A questo dato corrisponde una mortalità a 30 giorni molto variabile, che va dal 3% dei casi fino a poco oltre la metà dei casi, secondo le condizioni cliniche del malato e lo stato del tumore.
Tra i tumori solidi quelli che più spesso si associano a infezioni da batteri resistenti agli antibiotici sono i colangiocarcinomi (cioè i tumori della cistifellea e delle vie biliari), mentre una frequenza ancora maggiore di infezioni resistenti si ha nei tumori del sangue, con infezioni ematiche associate a un’alta mortalità.
Le conseguenze di una infezione difficile da trattare non riguardano solo il rischio per la vita ma anche il fatto che un terzo circa di questi malati ha un ritardo nelle cure per il tumore, oppure non è in grado di seguirle adeguatamente. A ciò si aggiungono le conseguenze psicologiche e sociali, perché la presenza di un’infezione da germi resistenti si associa a periodi di isolamento, ansia e conseguenze per la routine familiare quotidiana, oltre a un aumento dei ricoveri in terapia intensiva con le terapie invasive del caso, come la ventilazione meccanica.

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Il ruolo dell’inquinamento atmosferico

L’uso inappropriato degli antibiotici e il loro sovra utilizzo nell’uomo e negli animali rimangono i fattori fondamentali che determinano la diffusione dell’antibiotico resistenza, ma in una visione globale (One health) anche l’ambiente gioca la sua parte, non solo attraverso le acque (leggi le news “Antibiotici e resistenza nelle acque dei poli”, “Acqua potabile e batteri resistenti agli antibiotici” e “Batteri resistenti nei nostri mari”) ma anche attraverso l’inquinamento atmosferico.
Il particolato fine (PM_2,5), il monossido ossido di azoto e i composti volatili derivati dai processi industriali, dai trasporti e dalla combustione delle biomasse possono giocare un ruolo non da poco nel facilitare la comparsa, la diffusione e la persistenza dei geni di resistenza batterica e quindi dei ceppi batterici che non rispondono ai farmaci

I dati della letteratura

Un’analisi globale ha analizzato la correlazione tra livelli di PM_2,5 nell’aria e antibiotico resistenza in 116 Paesi, nell’arco di una ventina d’anni. Si è visto che a ogni aumento dell’1% dei livelli di PM_2,5 si aveva un incremento tra lo 0,5 e l’1,9% dell’antibiotico resistenza: si è stimato che il particolato fine possa giustificare fino all’11% dell’antibiotico resistenza nel mondo e che questa sia stata causa di 480.000 morti premature nel 2018.
Gli inquinanti atmosferici e soprattutto il particolato (PM_2,5 e PM₁₀) fornirebbero una sorta di matrice fisica per i batteri e per i geni di resistenza agli antibiotici che aderendovi verrebbero dispersi nell’ambiente anche a grandi distanze, senza contare che tali particelle possono ritornare sulla superficie terrestre attraverso le precipitazioni piovose e nevose (leggi anche la news “Neve artificiale con antibiotici e batteri?”).

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Le raccomandazioni dell’UE

Le Raccomandazioni dell’UE per combattere la diffusione della antibiotico resistenza secondo un approccio One Health (“una sola salute”, che mette insieme la salute umana, quella animale e quella dell’ambiente) sottolineano l’importanza di un controllo degli alimenti. Ciò non si limita al controllo delle carni, ma anche a quello di frutta e verdura. In particolare la presenza nelle acque reflue degli antibiotici usati per uso umano e animale fa sì che questi siano diffusi nell’ambiente a concentrazioni subletali per i batteri, che in tal modo grazie a questa pressione selettiva possono sviluppare forme di resistenza. Questi batteri resistenti possono poi ritrovarsi su frutta e vegetali e arrivare così sulle nostre tavole.
Ciononostante la normativa europea al momento non contempla alcuna raccomandazione riguardo ai controlli microbiologici su frutta e verdure fresche, né prevede che venga fatta una ricerca a campione di batteri resistenti agli antibiotici nei vegetali a uso umano per garantirne la sicurezza ai consumatori.

Uno studio italiano

Per capire quanto sia diffusa la presenza di batteri resistenti agli antibiotici su frutta e verdura fresche è stata condotta in Italia una ricerca che ha analizzato 52 campioni di frutta e verdura (comprese le confezioni di verdure pronte all’uso, come i sacchetti di insalata).
Ebbene una percentuale significativa dei campioni ospitava batteri resistenti agli antibiotici. Mentre alcuni batteri, come le temute salmonelle, erano del tutto assenti, altri enterobatteri erano presenti nel 70% dei campioni e nella metà dei casi si trattava di ceppi microbici resistenti agli antibiotici.

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L’uso degli antibiotici in chirurgia

Le infezioni post operatorie, cioè a seguito dell’intervento chirurgico, sono una delle possibili temute complicanze legate all’operazione. Per ridurne il rischio è ormai prassi comune e condivisa la somministrazione nelle ore precedenti all’intervento di una profilassi antibiotica, che si è dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infezione della ferita chirurgica.
Nonostante tutte le precauzioni antisettiche prese, a volte i batteri riescono comunque a entrare nell’organismo, con infezioni che possono essere anche gravi nei pazienti più fragili. In questi casi l’uso degli antibiotici non ha più uno scopo preventivo (l’infezione è già avvenuta) ma terapeutico, mira cioè a debellare il germe e a risolvere il quadro clinico.
Sono queste le due condizioni in cui l’uso degli antibiotici, prima e dopo un intervento chirurgico, sono non solo efficaci ma essenziali. Non ha invece alcuna dimostrazione di efficacia il prolungamento della profilassi antibiotica una volta terminato l’intervento chirurgico, perché non riduce il rischio di infezioni e aumenta invece la probabilità di effetti avversi e di selezionare germi resistenti.

Lo studio francese

Per capire quanto i colleghi siano consapevoli del rischio di antibiotico resistenza e quindi di un uso appropriato degli antibiotici, un gruppo di chirurghi, attraverso la Accademia nazionale francese di chirurgia, ha distribuito un questionario che indagava sia le conoscenze sia i comportamenti al riguardo.
In totale hanno risposto 234 chirurghi di varie specialità. Quasi la metà (il 48,7%) ha convenuto sul fatto che l’antibiotico resistenza potrebbe incidere negativamente sulla qualità delle cure chirurgiche, anche se solo un quarto (il 23,9%) dei rispondenti ha detto di avere avuto nell’ultimo mese pazienti con infezioni da batteri resistenti alla terapia. In un terzo dei casi i chirurghi stessi sono stati coinvolti nella scelta dell’antibiotico prima dell’intervento chirurgico, ma quasi la metà (47,3%) ha detto di avere prolungato la profilassi antibiotica anche nella fase post operatoria con l’idea errata di proteggere meglio il paziente.
In caso di infezioni successive all’intervento, la terapia antibiotica iniziale veniva scelta direttamente dal chirurgo nella maggior parte dei casi, con il coinvolgimento successivo dell’infettivologo.

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L’eradicazione dell’Helicobacter

La scoperta, sul finire del secolo scorso, che un batterio è il vero responsabile dell’ulcera peptica ha cambiato radicalmente la storia di questa malattia. Gli studi successivi hanno consentito di svelare anche il ruolo chiave di questo batterio nell’insorgenza del cancro gastrico, per cui si è sottolineata l’importanza di eradicare il batterio dallo stomaco.
Dapprima si consigliava una terapia solo per le persone che avevano sintomi, ma ora, viste le gravi conseguenze associate all’infezione, la raccomandazione è di trattare tutte le persone in cui si riscontri la presenza dell’Helicobacter, anche se non lamentano sintomi.
La terapia prevede l’impiego di più farmaci insieme, tanto che si parla di triplice o quadruplice terapia, a seconda che si impieghino tre o quattro farmaci, di solito due antibiotici più un inibitore di pompa protonica (che contrasta l’acidità dello stomaco) ed eventualmente del bismuto.
Se da un lato questo approccio consente di eliminare il batterio e quindi di ridurre anche il rischio di tumore dello stomaco, dall’altro ha però portato a un impiego massiccio di antibiotici, per alcuni dei quali i germi hanno sviluppato resistenza, rendendone così più difficile l’eradicazione.

La situazione mondiale

Uno studio internazionale si è posto l’obiettivo di fotografare la situazione, raccogliendo i dati di 31 Paesi (Italia compresa) di 6 continenti riguardo alla frequenza dell’antibiotico resistenza dell’Helicobacter, all’uso dei test specifici per individuare i germi resistenti e alle politiche sanitarie correlate.
Si è visto così che la resistenza agli antibiotici usati per questa infezione è diffusa, in particolare è presente in oltre il 15% dei casi trattati con claritromicina e levofloxacina, mentre si mantiene bassa (sotto il 2% dei casi) per l’amoxicillina (anche se supera il 90% dei casi in Africa). L’Italia non è messa bene: si ha resistenza alla claritromicina nel 38% dei casi e resistenza alla levofloxacina nel 20-25% dei casi.
Lo studio ha analizzato anche le sperequazioni tra Paesi ricchi e Paesi poveri, per esempio il bismuto, considerato fondamentale per la quadruplice terapia, la più efficace, non sarebbe accessibile per più di un miliardo di persone.
Così la disponibilità dei test per identificare la resistenza agli antibiotici c’è nei Paesi ricchi ma manca del tutto in quelli poveri. Infine solo 4 Paesi hanno avviato programmi di sorveglianza dell’antibiotico resistenza.

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L’uso degli antibiotici senza prescrizione

Si stima che globalmente l’uso degli antibiotici senza che sia stato chiesto un parere al medico sia molto diffuso fino ad arrivare a una prevalenza superiore al 40%.
Questo comportamento ha in realtà un triplice effetto negativo (leggi anche sui rischi la news Niente antibiotico se non lo prescrive il medico):

1. ben difficilmente risolve il problema per cui è stato preso l’antibiotico
2. espone la persona che lo prende agli effetti avversi del farmaco o a possibili interazioni con altri farmaci che sta assumendo
3. pone in pericolo la salute pubblica perché favorisce la diffusione dei batteri resistenti agli antibiotici che causano infezioni gravi difficilmente curabili.

Nella maggior parte dei casi l’antibiotico che viene iniziato è in realtà lo stesso che in un’occasione precedente è stato prescritto dal medico: la scatola non completamente finita rimane nell’armadietto dei medicinali di casa e viene tirata fuori successivamente, convinti di ricorrere alla stessa terapia che in passato, prescritta dal medico, aveva funzionato, nella stragrande maggioranza dei casi per tutt’altra malattia.

L’opinione di chi ha preso un antibiotico di propria iniziativa

Nello studio statunitense sono state condotte una novantina di interviste telefoniche a persone che in una precedente ricerca epidemiologica avevano dichiarato di aver preso un antibiotico senza consiglio del medico. Le domande – 25 in totale – indagavano vari aspetti, tra gli altri:

• dove ha preso l’antibiotico visto che non aveva la prescrizione del medico?
• perché ha deciso di prendere l’antibiotico?
• l’aveva già in casa perché avanzato da un uso precedente?
• pensa che sia rischioso prendere un antibiotico senza chiedere consiglio al medico?
• il medico le ha mai parlato degli effetti collaterali degli antibiotici?

Venivano inoltre raccontate brevi storie di persone malate per avere l’opinione dell’intervistato se prendere o meno un antibiotico in quelle occasioni.
Dall’analisi delle risposte sono emersi quattro convinzioni chiave che spiegherebbero l’uso in autonomia degli antibiotici:

1. la convinzione che gli antibiotici siano efficaci per la cura di molti sintomi e malattie
2. la convinzione di essere l’unico a conoscere il proprio corpo, capendo quindi quando è bene prendere un antibiotico
3. la convinzione che i farmaci che si acquistano in farmacia senza ricetta non sono efficaci
4. la convinzione che gli antibiotici “sono come l’oro”, perché è difficile averli, sono potenti e preziosi.

Nella maggior parte dei casi si trattava degli antibiotici rimasti in casa, ma anche di antibiotici comprati online (con tutti i rischi annessi riguardo alla qualità e alla sicurezza del prodotto) o trovati nell’ambito familiare perché usati da un parente in un’altra occasione.

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Uno studio nei Paesi Europei

La stessa ECIL ha ora pubblicato un lavoro nel quale si è scattata una fotografia della situazione attuale in Europa, per capire quanto siano diffuse le infezioni del sangue in caso di leucemie, mielomi, linfomi o di trapianto di cellule ematopoietiche e quanto spesso siano dovute a germi resistenti agli antibiotici.
Sono stati identificati in letteratura e sottoposti ad analisi quaranta studi per un totale di quasi 55.000 pazienti in queste condizioni.
Anzitutto è stata valutata la frequenza di infezioni del sangue, che si è confermata alta, colpendo quasi un malato su tre (30%). Si è poi andati a vedere quali germi fossero responsabili delle infezioni del sangue per scoprire che i tassi di resistenza dei batteri Gram negativi in causa oscillavano fra il 13% per i ceppi multiresistenti e il 55% per i ceppi resistenti alla classe di antibiotici fluorochinoloni. Tra i Gram positivi invece i tassi di resistenza erano molto più bassi.
I dati raccolti indicano che le infezioni del sangue sono molto frequenti nei pazienti che hanno pochi globuli bianchi a causa delle terapie effettuate per la cura dei tumori del sangue o in corso di trapianto di cellule ematopoietiche, e che a preoccupare sono soprattutto quelle da batteri Gram negativi perché sono spesso resistenti a uno o più antibiotici, rendendo più difficili le possibilità di guarigione.

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Infezioni urinarie ricorrenti: la questione

Il problema sollevato dai ricercatori canadesi è duplice: da un lato è necessario ridurre il ricorso a profilassi prolungate con antibiotici per contenere l’antimicrobico resistenza, dall’altro occorre definire quali bambini potrebbero trarre maggior benefici dagli antibiotici. In questa prospettiva, lo studio ha descritto il profilo clinico di 107 bambini con infezioni ricorrenti delle vie urinarie e ha valutato l’uso di antibiotici e la frequenza di resistenza batterica nelle infezioni che si verificano nonostante la profilassi.

Risultati e rischio di infezioni

La maggior parte dei bambini aveva condizioni anatomiche tali da esporli a un rischio elevato di infezioni ricorrenti delle vie urinarie, in particolare:

• reflusso vescico-ureterale
• vescica neurologica/spina bifida
• duplicazioni del sistema escretore
• ostruzione del giunto pielo-ureterale.

L’87% dei bambini è stato trattato con antibiotici, spesso per periodi prolungati e talvolta con più antibiotici nel tempo. Circa il 70% dei bambini trattati ha sviluppato infezioni urinarie dovute a batteri resistenti ad almeno un farmaco, mentre il 41% aveva infezioni dovute a batteri resistenti a più farmaci (≥3 classi di antibiotici).

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Le infezioni delle vie urinarie

Le infezioni delle vie urinarie sono comuni nei bambini per ragioni meccaniche, in quanto rispetto all’adulto il canale urinario (l’uretra) è più breve, soprattutto nelle bambine, e i batteri presenti nell’area genitale o perianale possono raggiungere più facilmente la vescica. Nei primi anni di vita, inoltre, il pannolino mantiene la zona genitale più umida e a contatto con urine e feci, facilitando la migrazione dei germi. In alcuni bambini, poi, possono aggiungersi malformazioni delle vie urinarie o problemi di controllo e svuotamento della vescica che aumentano la probabilità di episodi ripetuti: quando le infezioni si ripresentano più volte nel tempo si parla di infezioni ricorrenti delle vie urinarie.

La prevenzione delle infezioni urinarie

Per prevenire queste infezioni ricorrenti, uno dei trattamenti più utilizzati è la profilassi antibiotica, che prevede l’assunzione di un antibiotico per un periodo prolungato, anche quando non ci sono i sintomi, con l’obiettivo di evitare nuove infezioni. Un gruppo di ricercatori canadesi si è chiesto però se questa pratica sia sempre utile e quando, invece, possa essere meglio affiancare o valutare altri interventi.
Per rispondere sono state esaminate le cartelle cliniche di un centinaio di bambini seguiti in ambulatorio per infezioni ricorrenti delle vie urinarie. Molti di questi bambini avevano condizioni anatomiche congenite che possono favorire le infezioni perché rendono più difficile il normale deflusso dell’urina o lo svuotamento completo della vescica. La profilassi antibiotica è stata prescritta a quasi 9 bambini su 10, spesso per periodi lunghi e talvolta cambiando antibiotico nel tempo. Confermando quindi che l’uso dell’antibiotico è estremamente diffuso.
Nonostante la terapia però in diversi casi l’infezione si è ripresentata lo stesso, per di più con batteri resistenti ad almeno un antibiotico e, in alcuni casi, resistenti a più antibiotici.

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Una revisione narrativa

Un gruppo di ricercatori italiani ha scandagliato la letteratura scientifica per identificare gli studi che offrivano informazioni sull’andamento della resistenza agli antibiotici nel mondo. In particolare l’attenzione si è concentrata su cinque aspetti:

• l’andamento epidemiologico, cioè la frequenza dell’antibiotico resistenza nei vari Paesi del mondo rispetto al passato
• i meccanismi di resistenza messi in atto dai batteri per contrastare gli antibiotici
• l’impatto economico della antibiotico resistenza sui servizi sanitari
• i sistemi di sorveglianza dell’antibiotico resistenza nei vari Paesi
• le strategie per il controllo e la prevenzione dell’antibiotico resistenza.

Un fenomeno in continuo aumento

A partire dal 2000 il numero di ceppi batterici resistenti agli antibiotici è continuamente aumentato, compresa la resistenza a più antibiotici diversi. Si è avuta una vera e propria accelerazione rispetto ai decenni precedenti, dovuta all’uso sempre più diffuso degli antibiotici e al loro impiego non appropriato, sia nella medicina umana sia in quella veterinaria. Già attualmente si parla di 1,27 milioni di morti nel mondo ogni anno a causa di infezioni dovute a germi resistenti agli antibiotici, ma questo numero è destinato ad aumentare drammaticamente se non si mettono in atto strategie mirate a ridurre la diffusione della resistenza agli antibiotici.
In effetti lo studio italiano indica nel corso degli ultimi vent’anni un aumento globale del 43% delle infezioni multiresistenti agli antibiotici, in particolare di quelle acquisite in ospedale (+67%), ma anche di quelle acquisite in comunità (+38%). Aumento dovuto all’uso inappropriato degli antibiotici che ha portato a selezionare batteri resistenti e tra questi soprattutto lo stafilococco aureo resistente alla meticillina, gli enterobatteri (tra cui l’Escherichia coli, leggi la News “Troppa resistenza alle cefalosporine”) resistenti ai betalattamici e ai carbapenemi.

Le conseguenze sulla salute e sull’economia

Le infezioni causate da batteri multiresistenti agli antibiotici sono più difficili da curare e riguardano più spesso i soggetti con minori difese (anziani, bambini, malati di tumore, persone con scarse difese immunitarie), causando un numero elevato di morti.
Quanto più si diffonderanno le resistenze e quanto più alto sarà il rischio di avere infezioni di questo tipo che hanno un’alta mortalità.
Il peso sulla sanità non riguarda solo la salute delle persone ma anche i costi che devono essere affrontati per gestire e affrontare queste infezioni, che comportano da un lato ricoveri ospedalieri più prolungati, perché non si risolvono in pochi giorni come accade per le infezioni dovute a batteri sensibili agli antibiotici, dall’altro il ricorso ad antibiotici più costosi nel tentativo di contrastare i germi resistenti. Secondo proiezioni pubblicate dalla Banca Mondiale il mancato controllo dell’antibiotico resistenza potrebbe causare nel lungo periodo un danno simile a quello della crisi finanziaria mondiale del 2008. Si stima che già oggi il costo delle infezioni resistenti agli antibiotici sia nel mondo di circa 100 miliardi di dollari all’anno.

L'articolo L’aumento continuo nel mondo dell’antibiotico resistenza proviene da InFarmaco.