I tumori in gravidanza

Si calcola che ogni 1.000-2.000 gravidanze ci sia una diagnosi di tumore. Il dato è in crescita sia per l’aumento dell’età media a cui si fa un figlio, sia perché alcuni tumori compaiono sempre più spesso in persone più giovani rispetto al passato.
I tumori più frequenti in gravidanza sono quelli della mammella e della cervice uterina (50% dei casi), i tumori del sangue (25% dei casi), il melanoma (10% dei casi) e con minor frequenza i tumori dell’ovaio e del colon-retto.
Poiché la gravidanza comporta di per sé naturalmente la comparsa di sintomi, come la nausea, la tensione mammaria, il dolore lombare, la diagnosi del tumore è spesso ritardata, con una probabilità maggiore che sia già in fase avanzata rispetto a quanto accade al di fuori della gravidanza.
Per quanto concerne i farmaci occorre tenere presente sia che questi possono nuocere al feto, sia il fatto che i cambiamenti nel metabolismo possono influenzare l’efficacia delle terapie, per esempio i farmaci citotossici vengono eliminati più rapidamente, riducendone l’efficacia (leggi anche le news “Farmaci oncologici in gravidanza: pochi dati, ma positivi” e “Le cure oncologiche in gravidanza sono possibili”).

Quali terapie sono consentite

La gestione delle cure per un tumore in gravidanza deve essere condivisa con la donna, la quale deve essere informata di tutte le possibili scelte, avendo informazioni basate sulla letteratura scientifica per prendere la decisione se iniziare o meno una terapia (con quale efficacia e quali rischi per sé e per il feto) e quando è il momento giusto per farlo. Bisogna anche offrire sempre alla donna un supporto psicologico vista la delicatezza della situazione.
In linea di massima diversi farmaci chemioterapici possono essere somministrati in gravidanza (nelle linee guida dell’ASCO c’è una tabella molto chiara, che indica quali molecole possono essere usate e quali è meglio evitare) ma fondamentale è il momento in cui vengono iniziati, occorre infatti evitare il primo trimestre per non causare malformazioni fetali. Si raccomanda anche di programmare l’ultimo ciclo di chemioterapia almeno 2-4 settimane prima della data prevista del parto.
Alcune terapie antitumorali sono invece del tutto controindicate in gravidanza e andranno quindi nel caso iniziate dopo il parto, per esempio il metotrexato, le terapie ormonali, diversi anticorpi monoclonali, le terapie cellulari, i farmaci anti angiogenetici, i farmaci coniugati ad anticorpi.

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L’immunoterapia antitumorale

L’avvento dell’immunoterapia ha cambiato la prospettiva per molti pazienti con un tumore, allungandone significativamente la sopravvivenza (vedi anche la news “L’immunoterapia allunga la vita nel tumore del polmone”). L’obiettivo di questo trattamento non è quello di colpire direttamente il tumore (come accade invece con la chemioterapia), ma di risvegliare le difese dell’organismo perché possano contrastare la crescita del tumore. Visto il diverso meccanismo d’azione, immunoterapia e chemioterapia vengono spesso usate insieme per ottenere i migliori risultati.
Diversi tumori, grazie all’azione su alcuni meccanismi biologici, sono in grado di frenare le risposte immuni che l’organismo normalmente dovrebbe attivare contro di loro per eliminare le cellule cancerose. Così facendo si proteggono e continuano a proliferare. Gli inibitori del check point immunitario sono farmaci che tolgono questo freno ai linfociti che devono difenderci in modo che possano svolgere correttamente la loro funzione.

Donne e uomini pari sono

Alcuni ricercatori avevano avanzato l’ipotesi che l’immunoterapia potesse essere più efficace nell’uomo che nella donna date le loro diversità biologiche. In particolare non bisogna dimenticare che per esempio le malattie autoimmuni, quelle in cui il sistema difensivo dell’organismo reagisce contro cellule proprie non riconoscendole più come tali, sono significativamente più frequenti nelle donne che negli uomini.
Un revisione sistematica della letteratura toglie ogni dubbio al riguardo e conclude che l’efficacia dell’immunoterapia è analoga e indipendente dal sesso.
Sono stati identificati un’ottantina di studi sugli inibitori del check point immunitario somministrati a oltre 50.000 pazienti, 30.000 dei quali uomini e 20.000 donne.
La buona notizia è che l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia consentiva una riduzione media di oltre il 20% della mortalità, la seconda è che questa azione benefica si aveva allo stesso modo in uomini e donne.

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Le infezioni in chi ha un tumore

La riduzione delle difese causate direttamente dal tumore – che spesso riesce a bloccare l’azione dei linfociti, tanto che uno dei trattamenti più recenti, l’immunoterapia, mira proprio a risvegliare le difese immunitarie bloccate dal tumore – le pratiche di cura spesso invasive (primi tra tutti i cateterismi) e alcune delle terapie impiegate espongono i malati di tumore al rischio di infezione.
Tanto più ridotte sono le difese immunitarie e tanto più alto è il rischio di infettarsi e di trovarsi di fronte a un batterio multiresistente agli antibiotici, che può addirittura mettere a rischio la vita. Riconoscere per tempo l’infezione, identificare il germe responsabile e mettere in atto la terapia antibiotica mirata è quindi fondamentale.

La revisione italiana

Un gruppo di ricercatori italiani ha focalizzato la propria attenzione sulla frequenza e sugli esiti delle infezioni da germi resistenti nei pazienti con tumore, raccogliendo e analizzando gli studi pubblicati in letteratura scientifica al riguardo.
Si è così visto che, a seconda degli studi e del luogo in cui sono stati condotti, le infezioni nei pazienti con cancro sono causate da batteri resistenti nel 10-30% dei casi. Addirittura alcuni centri hanno segnalato che il 100% dei batteri non sarebbero più sensibili ai comuni beta-lattamici e ai fluorochinoloni usati come profilassi.
A questo dato corrisponde una mortalità a 30 giorni molto variabile, che va dal 3% dei casi fino a poco oltre la metà dei casi, secondo le condizioni cliniche del malato e lo stato del tumore.
Tra i tumori solidi quelli che più spesso si associano a infezioni da batteri resistenti agli antibiotici sono i colangiocarcinomi (cioè i tumori della cistifellea e delle vie biliari), mentre una frequenza ancora maggiore di infezioni resistenti si ha nei tumori del sangue, con infezioni ematiche associate a un’alta mortalità.
Le conseguenze di una infezione difficile da trattare non riguardano solo il rischio per la vita ma anche il fatto che un terzo circa di questi malati ha un ritardo nelle cure per il tumore, oppure non è in grado di seguirle adeguatamente. A ciò si aggiungono le conseguenze psicologiche e sociali, perché la presenza di un’infezione da germi resistenti si associa a periodi di isolamento, ansia e conseguenze per la routine familiare quotidiana, oltre a un aumento dei ricoveri in terapia intensiva con le terapie invasive del caso, come la ventilazione meccanica.

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Che cos’è la medicina di precisione

La medicina di precisione, grazie allo studio delle caratteristiche genetiche e molecolari della persona e del tumore promette di rivoluzionare l’oncologia, personalizzando i trattamenti con l’obiettivo di renderli più efficaci e meno tossici.
Gli sviluppi tecnologici continui consentono ormai di avere una messe di dati su cui basare le decisioni terapeutiche in maniera mirata. Non si tratta di una medicina del futuro, ma la sua applicazione è già entrata nella pratica soprattutto per alcuni tumori con determinate caratteristiche genetiche e per alcuni farmaci: per esempio l’uso del trastuzumab nel tumore della mammella o dei cosiddetti inibitori PARP in alcune forme del tumore della mammella o del colon, o altri farmaci ancora per i gliomi cerebrali e per il melanoma o per le leucemie.
Tutto si basa sull’analisi delle caratteristiche genetiche e molecolari del tumore per indirizzare i farmaci più appropriati sulla base delle alterazioni rilevate. A oggi sono stati pubblicati in letteratura scientifica molti studi che hanno riportato i risultati soddisfacenti di questo tipo di approccio, ma si trattava per lo più di indagini retrospettive, il cui valore è meno solido delle prove ottenute con studi prospettici.
La medicina di precisione è risultata superiore a distanza di un anno sia sui tempi di recidiva del tumore sia in termini di sopravvivenza.

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I trial clinici

Prima che un farmaco venga approvato e quindi immesso in commercio deve essere sottoposto a una serie di sperimentazioni che seguono varie fasi (vedi al riguardo la videoclip “Come nasce un farmaco: dalla molecola al mercato“). In particolare la fase 3 di uno studio coinvolge un numero adeguato di pazienti con la malattia, in questo caso con un tumore, per capire se la somministrazione del farmaco sia davvero efficace rispetto alle cure già esistenti e non riveli d’altra parte effetti avversi troppo frequenti o gravi.
I ricercatori nel disegno dello studio devono definire anticipatamente quali sono gli esiti che valuteranno per considerare il farmaco efficace e sicuro. Ebbene la fase di definizione di questi esiti è più importante di quanto si possa immaginare perché spesso non tiene conto di ciò che è realmente utile per il malato.

Gli esiti surrogati

Nel campo dei tumori quali sono gli esiti che si dovrebbero valutare in uno studio che analizza un farmaco perché siano rilevanti per i malati? Oltre al fatto di non arrecare più danni che benefici, sono almeno due per quanto riguarda l’efficacia:

1. se il farmaco allunga la sopravvivenza rispetto alla somministrazione di un altro trattamento già disponibile e sicuro
2. se il farmaco migliora la qualità di vita del malato.

Affrontare una terapia pesante, con effetti avversi, per non avere una vita più lunga o almeno una qualità di vita migliore avrebbe infatti poco senso.
Eppure nella maggior parte degli studi clinici che valutano i farmaci oncologici non vengono considerati sempre questi due aspetti, ma più spesso un esito che è indubbiamente meno importante per il malato: la sopravvivenza libera da malattia, cioè il tempo trascorso senza che ricompaia il tumore. Questo tipo di esito si chiama “esito surrogato” perché presuppone che a ciò corrisponda anche automaticamente un allungamento della sopravvivenza globale. Ma purtroppo non sempre è così: è dimostrato infatti che in molti casi all’efficacia di un farmaco sulla sopravvivenza libera da malattia non corrisponde un’efficacia nell’allungare la vita o nel migliorarne la qualità.

Lo studio americano

Uno studio condotto oltreoceano conferma questo fatto e stimola a ripensare la ricerca in ambito oncologico. I ricercatori hanno analizzato quasi 800 studi che avevano coinvolto oltre mezzo milione di persone con un tumore. Ebbene, solo in un quarto dei casi veniva dimostrato che il farmaco in esame allungava la vita e solo nell’11% dei casi comportava un miglioramento della qualità della vita, parametro quest’ultimo che veniva preso in considerazione solo in un terzo degli studi, nonostante sia fondamentale per la persona che accetta il trattamento. Nella gran parte dei casi l’efficacia del farmaco era invece dimostrata soltanto sulla sopravvivenza libera da malattia.

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Come funziona la terapia CAR-T

Le CAR-T fanno parte delle cosiddette terapie avanzate, personalizzate per ogni paziente. Si tratta di immunoterapie che sfruttano le cellule del sistema immunitario (i linfociti T), prelevate dal paziente stesso e modificate geneticamente in laboratorio per riconoscere uno specifico bersaglio tumorale, e poi reinfuse nell’organismo per attaccare le cellule cancerose.

La storia delle CAR-T inizia tempo fa

È verso la fine degli anni Sessanta e l’inizio degli anni Settanta che si osservò per la prima volta come alcune cellule del sistema immunitario fossero in grado di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Da questa intuizione nacque l’idea di potenziare quella capacità naturale dei linfociti T attraverso l’ingegneria genetica.
Ci sono voluti però molti anni prima che questa intuizione si trasformasse in una reale opzione terapeutica. Solo nel 2017 negli Stati Uniti e l’anno seguente in Europa, infatti, è stata approvata la prima terapia CAR-T, inizialmente destinata a persone affette da leucemia linfoblastica acuta a cellule B, in forma refrattaria o recidivante.

Una terapia rivoluzionaria, ma non infallibile

Le CAR-T si sono dimostrate efficaci nei tumori del sangue, ottenendo remissioni complete anche in pazienti che non rispondevano ad altre terapie.
Tuttavia, in alcuni tumori solidi (come quelli al polmone, al fegato o al pancreas), l’efficacia è più limitata, a causa dell’ambiente tumorale, più difficile da penetrare, e dei meccanismi messi in atto dai tumori per proteggersi.
Non mancano poi i rischi: le CAR-T, come tutte le terapie, possono provocare effetti collaterali anche gravi, motivo per cui è importante non lasciarsi guidare solo dall’entusiasmo per i risultati, ma valutare attentamente anche i possibili effetti avversi.

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Dalla genomica…

Una delle strategie per adattare le cure al singolo caso è l’analisi del genoma del tumore, che permette di individuare eventuali mutazioni “bersaglio” su cui alcuni farmaci antitumorali possono agire in modo mirato. Ma questa strada, da sola, non è sempre sufficiente: solo una parte dei bambini infatti ha alterazioni genetiche alla base di un tumore per cui non esistono sempre terapie specifiche e anche quando queste mutazioni sono presenti non sempre la risposta ai farmaci è quella attesa.

… allo screening ex vivo

Per superare questi limiti, si è sviluppato una nuova indagine di laboratorio: si chiama screening ex vivo e consiste nel valutare direttamente in laboratorio l’efficacia dei farmaci sulle cellule tumorali prelevate dal tumore del bambino.
Una revisione pubblicata da un gruppo di ricercatori anglosassoni ha analizzato le principali tecniche per praticare questo controllo nei tumori pediatrici. Secondo gli autori queste metodiche possono essere utili soprattutto in caso di tumori resistenti alle cure tradizionali o nei bambini nei quali appunto non c’è una mutazioni genetica utile per orientare la terapia.

In cosa consiste il test

Il principio dello screening ex vivo è semplice: si preleva un piccolo campione del tumore del bambino, per esempio attraverso una biopsia o durante l’intervento chirurgico per asportare il tumore, e lo si invia in un laboratorio specializzato. Qui le cellule tumorali vengono mantenute vive e messe a contatto con numerosi farmaci antitumorali, già in uso o in fase di studio.
L’obiettivo è osservare quali molecole riescono davvero a bloccare o uccidere le cellule del tumore, prima ancora di decidere quale farmaco sia meglio somministrare al bambino. Questo permette di evitare i trattamenti inefficaci e di identificare i farmaci potenzialmente attivi anche quando la genetica non fornisce indicazioni chiare.

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Che cos’è l’immunoterapia dei tumori?

Il nostro organismo, grazie al sistema immunitario, ha capacità di difesa naturali, queste possono agire contro i microbi per contrastare le infezioni, ma anche contro la comparsa di cellule atipiche, quelle cellule che moltiplicandosi danno origine ai tumori. In questo hanno un ruolo fondamentale alcune cellule, i linfociti T.
Si è osservato che in molti tipi di cancro, proprio a causa del tumore, queste difese immunitarie sono frenate. Negli ultimi anni si è perciò sviluppato un filone di ricerca che ha mirato a togliere questo freno, in modo che i linfociti T siano anzi stimolati a combattere le cellule neoplastiche. È nata così una classe di farmaci noti come inibitori del checkpoint immunitario, così detti perché inibendo questo freno favoriscono l’azione delle difese immunitarie.
Queste terapie sono risultate molto efficaci soprattutto in alcuni tipi di tumore come il melanoma, alcune forme di tumore del polmone o il tumore del rene.
Stimolando il sistema immunitario questi farmaci potrebbero però anche avere effetti avversi non solo durante o subito dopo la somministrazione della terapia ma anche a distanza di tempo e di ciò si è occupata una ricerca statunitense.

Che cosa dice lo studio

Un gruppo di oncologi del Massachusetts ha raccolto retrospettivamente le cartelle cliniche di quasi 800 pazienti con tumore trattati con l’immunoterapia tra il 2011 e il 2022, per vedere se nei mesi o negli anni successivi ci fossero stati dei ricoveri dovuti alla comparsa di effetti collaterali gravi imputabili all’uso di questi farmaci.
Si è visto che nella maggior parte dei casi questi disturbi comparivano nei primi mesi dopo la terapia, ma che nel 15% dei casi si manifestavano dopo 6-12 mesi e nell’11% dei casi addirittura dopo un anno. Gli effetti avversi tardivi riguardavano soprattutto il rene e il sangue.

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