La terapia endocrina nel tumore al seno

Negli ultimi vent’anni la mortalità da tumore al seno si è significativamente ridotta grazie anche al ricorso alla terapia endocrina che viene fatta dopo essere state operate. Poiché il 70% delle forme di tumore del seno hanno recettori ormonali, l’uso di farmaci in grado di contrastare l’azione degli estrogeni ha allungato la sopravvivenza. La terapia endocrina prevede l’uso del tamoxifene o di un inibitore dell’aromatasi, che svolgono azioni simili, sono efficaci se presi quotidianamente per bocca per cinque anni, ma sono gravati da effetti collaterali che se presenti possono compromettere l’aderenza della donna alla terapia.
Il trattamento deve essere seguito con diligenza per il periodo minimo di cinque anni per poter essere efficace nel ridurre il rischio di ricomparsa del tumore (leggi anche la news “Si allunga la terapia endocrina per il tumore al seno”).
Gli effetti collaterali più frequenti e disturbanti associati all’uso di questi farmaci sono le vampate (analoghe a quelle della menopausa) e i dolori articolari, disturbi che, se presenti, peggiorano la qualità della vita tanto da indurre a volte la donna a interrompere la cura.

I diversi comportamenti delle donne in terapia

Uno studio francese ha valutato il comportamento delle donne trattate con terapia endocrina dopo essere state operate per un tumore al seno. Si sono presi come punto di riferimenti i due anni dall’inizio del trattamento per individuare quali sono le caratteristiche che fanno propendere per un abbandono della terapia prima del compimento dei cinque anni fondamentali per ridurre il rischio di recidiva della malattia.
Grazie a un’intervista telefonica fatta a oltre 600 partecipanti allo studio, i ricercatori d’oltralpe hanno scoperto che dopo due anni di trattamento il 70% delle donne aveva un’aderenza ottimale (avevano cioè seguito la terapia per più del 95% del tempo), il 20% erano state all’inizio diligenti con la terapia ma a lungo andare avevano saltato alcune pillole, il restante 10% aveva interrotto la terapia.
Nel campione esaminato, come previsto, gli effetti collaterali più frequenti sono state le vampate, presenti in quasi l’80% dei casi, e il dolore articolare in tre donne su quattro.
I ricercatori hanno analizzato quali potessero essere le caratteristiche associate a una scarsa aderenza alla terapia, scoprendo che più facilmente lasciavano il trattamento le donne che vivevano da sole, con umore depresso e a cui era stata cambiata la terapia endocrina proposta all’inizio; quelle che stavano ancora prendendo il farmaco ma non erano diligenti nel prenderlo erano invece più spesso donne più giovani (tra i 44 e i 54 anni), di classi sociali meno agiate nelle quali il disturbo più frequente erano le vampate piuttosto che i dolori articolari.

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La terapia ormonale sostitutiva

La terapia ormonale sostitutiva mira a controllare i sintomi della menopausa (non solo le cosiddette vampate) riportando i livelli di estrogeni nella donna a una soglia tale da ridurre anche il rischio di fratture legate all’osteoporosi secondaria alla carenza di estrogeni.
Questa terapia, che viene oggi proposta con maggiore cautela alle donne in menopausa perché si associa a un aumento del rischio di tumore al seno, è controindicata quando si ha già un tumore della mammella, perché gli estrogeni, in particolare in alcune forme di cancro, stimolano la crescita del tumore, contrastando in tal modo l’azione delle terapie endocrine antitumorali.
I farmaci endocrini usati nella cura del tumore della mammella (il tamoxifene e gli inibitori dell’aromatasi), che hanno appunto un’attività antiestrogenica, causano la comparsa dei sintomi tipici della menopausa (vampate di calore, secchezza vaginale, disfunzione sessuale, artralgie), riducendo la qualità di vita. Per ovviare a questi disturbi si cerca di prescrivere terapie non ormonali (per esempio antidepressivi e alcuni anticonvulsivanti) che però, oltre ad avere a loro volta effetti collaterali, sono meno efficaci della terapia ormonale sostitutiva.

Il pannello di consenso

Per valutare se veramente sia indispensabile evitare l’uso della terapia ormonale sostitutiva nelle donne che hanno un tumore della mammella per non aumentare il rischio di recidiva della malattia, un gruppo di ricercatori britannici ha dapprima condotto una revisione per raccogliere i dati pubblicati in letteratura al riguardo e ha quindi organizzato una conferenza di consenso in cui ginecologi, oncologi e radiologi valutavano i dati per raggiungere un consenso sulle raccomandazioni da dare alle donne in questa condizione.
Le prove trovate in letteratura scientifica erano di non buona qualità, alcune indagini però suggerivano che quasi la metà delle donne con tumore della mammella era disposta ad affrontare un piccolo incremento del rischio di recidiva a causa della terapia ormonale sostitutiva a fronte però degli effetti benefici di quest’ultima sui sintomi della menopausa, mettendo quindi la qualità di vita sullo stesso piano del controllo della malattia.

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Che cosa sono gli inibitori dell’aromatasi

Gli inibitori dell’aromatasi sono farmaci spesso impiegati nelle donne con un tumore al seno grazie alla loro azione endocrina: bloccano infatti un enzima, l’aromatasi appunto, che è fondamentale per la produzione degli estrogeni nell’organismo, in tal modo riducono gli ormoni femminili che tenderebbero invece a stimolare la crescita del tumore.
Sono farmaci di solito abbastanza ben tollerati, che hanno comunque effetti collaterali che possono indurre ad abbandonare la terapia come la nausea, le vampate di calore, la stanchezza, i dolori articolari. Alcune donne hanno segnalato anche una aumentata frequenza di problemi cognitivi.

Lo studio italiano

Per valutare se veramente questi farmaci possano interferire negativamente con le funzioni cognitive, uno studio multicentrico italiano ha valutato 77 donne con un tumore al seno in fase iniziale che sono state trattate per 12 mesi con un inibitore delle aromatasi.
Prima delle terapia è stata fatta una valutazione delle funzioni cognitive delle partecipanti, valutazione che è stata rifatta a distanza di un anno per vedere se ci fossero peggioramenti.
In effetti a distanza di un anno due donne su tre hanno riferito la sensazione soggettiva di avere difficoltà cognitive. Se però si valutava la situazione oggettivamente la loro performance neuropsicologica era sovrapponibile a quella precedente alla terapia, a significare che il farmaco non peggiorava le funzioni cognitive.
In realtà è emersa una differenza tra le donne che erano state trattate in passato anche con una chemioterapia e quelle che invece avevano usato solo la terapia endocrina: le prime infatti riferivano più spesso di avere problemi di memoria. Sembra quindi che sia la chemioterapia e non la terapia endocrina con inibitori dell’aromatasi a incidere sulle funzioni cognitive

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La terapia endocrina per il tumore del seno

In molti casi le cellule di un tumore al seno hanno alla loro superficie i recettori per gli estrogeni, gli ormoni femminili. Si è visto che se, dopo l’intervento chirurgico di asportazione del tumore, si blocca l’attività estrogenica, si hanno benefici a lungo termine, con un allungamento della sopravvivenza. A tal fine sono stati impiegati diversi farmaci: il primo è stato il tamossifene, seguito dai cosiddetti inibitori dell’aromatasi e negli ultimi tempi da alcuni farmaci in grado di bloccare la funzione ovarica.
Le linee guida attuali raccomandano di prolungare la terapia endocrina per cinque anni, periodo sufficiente per ridurre del 30% la mortalità nel lungo periodo.
I ricercatori, però, ora si chiedono se tali trattamenti non vadano prolungati oltre i cinque anni se cioè la somministrazione dei farmaci per altri anni comporti un ulteriore vantaggio in termini di sopravvivenza.

Prolungare o no la terapia?

Per rispondere a questa domanda è stata condotta una revisione sistematica che ha consentito di trovare nella letteratura scientifica 37 studi clinici, controllati, nei quali si era confrontato l’uso di questi farmaci per cinque anni o oltre, mettendolo in relazione alla sopravvivenza. Sono stati così valutati insieme i dati relativi a oltre 100.000 donne con un tumore al seno in fase precoce trattate per periodi diversi con la terapia endocrina adiuvante. I risultati confermano quanto già noto e cioè che la terapia endocrina adiuvante se condotta per cinque anni migliora la sopravvivenza, ma suggeriscono anche che se si continua la terapia per altri cinque anni, in particolare con gli inibitori dell’aromatasi, si ha un ulteriore miglioramento della sopravvivenza rispetto alle donne che dopo i primi cinque anni hanno interrotto il trattamento.

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I vari farmaci a disposizione

La terapia endocrina può oggi essere condotta ricorrendo a vari farmaci, la cui scelta deve tenere conto delle caratteristiche della paziente. Al vecchio tamossifene si sono via via affiancati gli inibitori dell’aromatasi (letrozolo, anastrozolo, exemestane) e ultimamente i farmaci che sopprimono la funzione ovarica (agonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine).
La metanalisi è stata condotta sui dati relativi a 37 studi controllati e randomizzati per un totale di 107.684 donne per valutare le varie strategie di terapia endocrina adiuvante.

I risultati dello studio

La strategia più efficace a distanza di cinque anni è risultata l’associazione tra inibitori dell’aromatasi e soppressione della funzione ovarica nelle donne in premenopausa, mentre in quelle in post menopausa i risultati migliori si sono ottenuti con i soli inibitori dell’aromatasi o con un cambio di farmaci (tamossifene e inibitori dell’aromatasi) strada facendo.
Una volta terminati i cinque anni oggi consigliati di terapia, la prosecuzione per altri cinque anni degli inibitori dell’aromatasi si associava a un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia a 8 anni (85,8%) rispetto alle donne in cui era stato interrotto il trattamento (78,1%) o a quelle che avevano proseguito con il tamossifene (81%).

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