La melatonina è un ormone

La melatonina è un ormone prodotto dall’organismo soprattutto nelle ore notturne: aiuta a regolare il ritmo sonno veglia. Prendere la melatonina può quindi facilitare l’addormentamento in alcuni casi, ma non risolve di per sé le cause dei problemi di sonno nei bambini. Ciononostante viene tuttavia somministrata sempre più spesso perché percepita come un rimedio rapido, naturale, facilmente acquistabile e poco costoso (leggi anche la news Ci vuole cautela nell’uso della melatonina nei bambini e ascolta il podcast L’insonnia del bambino).
Due ricercatori australiani partendo dall’analisi delle prove disponibili nella letteratura scientifica in una messa a fuoco della situazione invitano a considerare la melatonina un trattamento da usare con prudenza e sotto supervisione medica, non un integratore innocuo per ogni difficoltà di sonno nel bambino.

Quando la melatonina può essere utile nel bambino

Le prove di efficacia della melatonina sono più solide nei bambini con disturbi del neurosviluppo, in particolare nello spettro autistico, quando le strategie comportamentali non sono sufficienti. In questi casi la melatonina può ridurre il tempo necessario per addormentarsi e aumentare, in media, la durata complessiva del sonno.
Nei bambini con sviluppo tipico, invece, le conoscenze sull’efficacia e sulla sicurezza sono più limitate. La melatonina può essere presa in considerazione per disturbi specifici, come l’insonnia persistente o un’alterazione del ritmo sonno-veglia, ma solo dopo una valutazione accurata da parte del pediatra. Inoltre non ci sono protocolli standardizzati per definire la dose di melatonina da usare nei bambini con sviluppo tipico: la scelta del prodotto, della dose e dell’orario di assunzione deve quindi essere individualizzata e periodicamente rivalutata.
Nel breve periodo la melatonina è in genere ben tollerata, ma può causare sonnolenza al mattino, mal di testa, vertigini, nausea o sogni vividi. Mancano inoltre dati sufficienti sugli effetti di un uso prolungato nei bambini. La melatonina è coinvolta nei meccanismi che regolano l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, importante per lo sviluppo puberale. Non è dimostrato che la sua assunzione interferisca con lo sviluppo puberale, ma le incertezze sugli effetti a lungo termine consigliano prudenza nell’uso nel bambino.

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Cancro e trombosi

I pazienti con un tumore hanno, a causa della malattia stessa perché il tumore induce uno stato di ipercoagulabilità del sangue, un rischio aumentato di incorrere in un tromboembolismo venoso, incluse la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare, che può anche essere letale (leggi anche le news “Tumore e rischio di trombosi: si può modulare la terapia” e “Cancro e tromboembolismo venoso: si può ridurre l’anticoagulante?”). L’incidenza di questi eventi varia in base al tipo di tumore, ma il rischio di trombosi è comunque aumentato da 4 a 7 volte in chi ha un tumore, solo per il fatto di averlo.
Ad aumentare ulteriormente questo rischio ci sarebbero le terapie antitumorali, in particolare la chemioterapia, che a loro volta possono facilitare la coagulazione ematica. Uno studio condotto su oltre un milione di pazienti ricoverati indica che quasi la metà dei pazienti con tumore che vanno incontro a una trombosi è stata trattata con una chemioterapia.
Nonostante sia noto questa associazione tra cure antitumorali e rischio di trombosi non è noto però se questa associazione comporti poi anche conseguenze sulla sopravvivenza.

Lo studio giapponese

Sono state analizzate retrospettivamente le cartelle cliniche di oltre 100.000 malati di tumore ricoverati a seguito della comparsa di un tromboembolismo venoso. Si valutava la mortalità a distanza di un mese dal ricovero associando il dato all’essere stati sottoposti o meno a chemioterapia.
I risultati dello studio giapponese sembrano essere in controtendenza: la mortalità da tutte le cause era infatti minore nei pazienti trattati con la chemioterapia rispetto a quelli non trattati. Se quindi la chemioterapia può aver favorito l’episodio trombotico ciò non influenza però negativamente la sopravvivenza, anzi la chemioterapia dimezzava la mortalità a distanza di un mese.
Lo studio ha numerosi limiti metodologici, per cui il dato va interpretato con cautela.

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Viaggiatori che trasportano batteri resistenti

Uno dei punti chiave della crisi globale legata alla diffusione dell’antibiotico resistenza sarebbe proprio l’interconnessione tra le varie regioni del mondo, con movimenti continui e rapidi delle persone, delle cose e dei patogeni, specie in caso di viaggi internazionali (nel 2019 si è calcolato ce ne siano stati 1,5 miliardi nel mondo).
I batteri resistenti acquisiti nel Paese di destinazione possono far ritorno con la persona nel Paese di partenza, introducendoli così nella popolazione locale con il rischio di compromettere l’efficacia delle terapie antibiotiche, rendere più difficile il trattamento delle infezioni e aumentare la frequenza degli effetti avversi, oltre al rischio pandemico qualora venisse importato un microbo non presente nel Paese di ritorno, che potrebbe rapidamente diffondersi.
Secondo una revisione sistematica del 2020 la prevalenza di batteri intestinali resistenti agli antibiotici acquisiti durante un viaggio verso i Paesi meno abbienti varia dal 20 all’80% dei casi. Per esempio i viaggiatori di ritorno dall’India hanno un rischio aumentato di portare con sé enterobatteri resistenti agli antibiotici betalattamici. Secondo l’ECDC, l’ente europeo preposto al controllo e alla prevenzione delle malattie, tra il 10 e il 20% di tutti i casi di infezioni da enterobatteri resistenti ai carbapenemi sarebbero dovute a germi importati in Europa da viaggiatori internazionali.

I dati della nuova revisione

È stata fatta un’indagine che ha fotografato la situazione dal 2020 al 2024, da cui è emerso che sono due le aree del mondo che mettono più a rischio i viaggiatori per l’importazione di batteri resistenti: il Sudest asiatico e in particolare l’Indonesia, l’India, la Thailandia e il Nepal, e il continente africano, con al primo posto Zanzibar. I tre batteri resistenti più spesso ritrovati sono stati l’Escherichia coli, il vibrione del colera e il Corynebacterium difhtheriae (causa della difterite).
È aumentato anche il numero di batteri importati multiresistenti, cioè resistenti ad almeno tre classi di antibiotici, quelli più difficili da curare: mentre nel 2020 non erano stati identificati germi multiresistenti importati, nel 2024 raggiungevano il 15% del totale.
I ricercatori hanno anche valutato quali persone siano più a rischio di fungere da trasportatori ignari di batteri resistenti, scoprendo che in gran parte dei casi si tratta di persone che durante il viaggio, per motivi di salute o altro, sono state in ospedali o strutture sanitarie locali, dove avviene l’infezione.

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La terapia della faringite da streptococco

La maggior parte dei pediatri di famiglia in caso di mal di gola di origine batterica prescrive l’amoxicillina, il farmaco considerato di prima linea, il 16,7% però inizia subito la terapia con l’associazione amoxicillina più acido clavulanico, che non è invece raccomandata dalle linee guida come primo approccio. Tra l’altro la maggioranza dei pediatri di famiglia (63,9%) prescrive 10 giorni di terapia e solo il 31,8% un ciclo di 6 giorni, più in linea quest’ultimo con le raccomandazioni attuali, in cui si si cerca di ridurre la durata delle terapie antibiotiche, mantenendone l’efficacia, per contenere la diffusione dell’antibiotico resistenza.

La terapia dell’otite media acuta

L’associazione amoxicillina più acido clavulanico è usata dalla metà dei pediatri come terapia per l’otite media acuta, la restante metà prescrive invece come primo approccio la sola amoxicillina con una durata che in oltre il 90% dei casi è uguale o superiore ai sei giorni. Le linee guida raccomandano la terapia con sola amoxicillina in questi casi e suggeriscono una durata di 10 giorni solo nei casi più a rischio (leggi anche le news “Otite media acuta nel bambino: meglio attendere a dare l’antibiotico” e “Per l’otite media acuta del bambino l’antibiotico non è sempre necessario”).

La terapia della polmonite acquisita in comunità

Nel caso della polmonite acquisite in comunità, cioè al di fuori dell’ospedale, i pediatri si dividono nelle loro scelte dell’antibiotico da prescrivere: un terzo ricorre sempre all’amoxicillina più acido clavulanico, un terzo all’amoxicillina da sola e un terzo ai macrolidi, con la tendenza a prolungare molto il trattamento (il 62,1% suggerisce 10 giorni di terapia e il 15% fino a due settimane). In realtà le linee guida raccomandano nei bambini che sono stati vaccinati contro lo pneumococco e contro l’emofilo l’uso dell’amoxicillina come prima linea e solo per cinque giorni di durata, con una rivalutazione del quadro dopo 72 ore di terapia (leggi anche la news “Antibiotico per bocca nella polmonite del bambino”).

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La terapia per l’ipertensione

In genere, il trattamento dell’ipertensione inizia con un solo farmaco, per esempio:

• un calcioantagonista, che dilata i vasi sanguigni
• oppure un sartano, che blocca l’azione dell’angiotensina II, un ormone che restringe i vasi sanguigni, favorisce la ritenzione di sodio e acqua e contribuisce ad aumentare la pressione arteriosa
• oppure un diuretico, che favorisce l’eliminazione di sodio e acqua attraverso i reni.

Se dopo alcune settimane la pressione non si riduce a sufficienza, il medico può aumentare la dose del farmaco iniziale oppure aggiungerne un secondo e, se necessario, un terzo.
Un’alternativa consiste nell’associare fin dall’inizio più farmaci a basse dosi. L’obiettivo è sommare gli effetti ottenuti con meccanismi d’azione diversi, limitando al tempo stesso gli effetti indesiderati e semplificando la terapia che così può essere seguita più facilmente (leggi anche la news Per l’ipertensione una compressa è meglio di due?). Le linee guida dell’European Society of Cardiology raccomandano, per la maggior parte delle persone che necessitano di una terapia di associazione, l’impiego di due principi attivi in un’unica compressa proprio per favorire l’aderenza alla terapia.
Un gruppo di ricercatori coreani ha valutato una strategia diversa: iniziare direttamente con una sola compressa contenente amlodipina, losartan e clortalidone, ciascuno a una dose pari a circa un terzo di quella abituale.

Funziona la polipillola?

I ricercatori hanno coinvolto in due studi 610 adulti con una pressione sistolica compresa tra 140 e 179 mmHg. In uno studio la tripla associazione è stata confrontata con l’amlodipina (5 mg), nell’altro con il losartan (50 mg).
A distanza di due mesi la riduzione della pressione sistolica era uguale con l’amlodipina o con la polipillola: 19 mmHg in meno in entrambi i gruppi. Rispetto al losartan, invece, la polipillola consentiva una riduzione ancora maggiore della pressione sistolica: in media 19,9 mmHg in meno rispetto a 16,4 mmHg.
Gli eventi avversi sono stati poco frequenti e non sono emerse differenze rilevanti tra i vari gruppi.
Sebbene i risultati siano stati positivi occorrono ricerche più lunghe per capire se la polipillola sia efficace non solo a ridurre la pressione ma anche i casi di infarto, di ictus e le morti.

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Le regole in Italia

Di norma un farmaco per essere utilizzato in una determinata malattia deve avere l’indicazione registrata approvata dalle Agenzie regolatorie che, sulla base dei dati emersi in letteratura scientifica ne autorizzano l’uso per quella malattia.
Nel campo dell’oncologia, però, i progressi rapidi nelle possibilità di trattamento, la rarità di alcuni tumori, la possibilità di tipizzare geneticamente il tumore per procedere con una terapia personalizzata su misura hanno spinto in alcuni casi a usare farmaci non ancora immessi in commercio, oppure commercializzati ma con altre indicazioni.
In Italia, ci sono varie possibilità previste per un accesso a un farmaco prima che l’AIFA ne autorizzi la commercializzazione o per indicazioni diverse da quelle registrate:

• la Legge 648/1996, che consente di erogare un farmaco, previo parere di AIFA quando non esiste un’alternativa terapeutica valida per medicinali innovativi autorizzati in altri Stati o per medicinali non ancora autorizzati o per medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata
• l’uso compassionevole, normato dal decreto ministeriale del 7 settembre 2017, che consente l’uso di un medicinale non autorizzato in fase di sviluppo per curare malati gravi, con malattie rare o senza altra speranza
• il Fondo Nazionale dell’AIFA (Legge 326/2003) per l’uso di farmaci orfani per malattie rare e medicinali che offrono una speranza di cura in attesa della commercializzazione
• l’uso non ripetitivo di terapie avanzate (Decreto ministeriale del 16 gennaio 2015), che prevede l’accesso a medicinali di terapia avanzata non ancora approvati, previa autorizzazione dell’AIFA alla produzione e all’impiego, in mancanza di una valida alternativa terapeutica, nei casi di urgenza ed emergenza che pongono il paziente in pericolo di vita o di grave danno alla salute
• l’uso off-label (Legge 94/98, articolo 3, comma 2), che consente al medico di usare un farmaco autorizzato anche per scopi diversi da quelli approvati.

L’uso off-label in oncologia

Un gruppo di ricercatori campani ha condotto uno studio retrospettivo per valutare quanto spesso fossero stati usati farmaci antitumorali off-label. Sono stati analizzati i dati di 83 malati di tumore seguiti presso l’Università della Campania “Luigi Vanvitelli” dal 2015 al 2022, tutti trattati con un farmaco off-label.
L’idea di partenza è semplice: se un tumore A ha la stessa mutazione di un altro tumore B per cui è stato autorizzato l’uso di un farmaco mirato, allora è ipotizzabile, anche se non ci sono ancora dati disponibili in letteratura, che quello stesso farmaco agisca efficacemente sul tumore A. Grazie allo sviluppo delle tecnologie è infatti possibile oggi sequenziare e analizzare i geni del tumore, caratterizzandolo e utilizzando quindi terapie dirette contro una singola mutazione.
Il maggior numero di richieste di uso off-label è stato fatto per pazienti con tumori di esofago e stomaco (42% dei casi) e tumori del colon-retto (21%). Si trattava per lo più di immunoterapie o di terapie a bersaglio. La sopravvivenza globale mediana dei pazienti trattati con farmaci off-label è stata di 10 mesi, con risultati migliori nei casi in cui la terapia era iniziata nelle fasi precoci della malattia.

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Come si manifesta l’insonnia

Con insonnia non si intende la difficoltà a dormire per uno o due notti, situazione praticamente scontata per molte donne quando vengono sottoposte alla terapia, ma un disturbo del sonno che dura nel tempo e che può manifestarsi in vario modo con:

• difficoltà a dormire per tutta la notte
• rimanere sveglie per ore durante la notte
• addormentarsi rapidamente ma poi svegliarsi e non riuscire più a riaddormentarsi
• sentirsi non riposate al mattino a causa dei continui risvegli
• avere di giorno difficoltà a concentrarsi, a concludere le attività e a rimanere sveglie.

L’influenza delle terapie antitumorali

Quanto incidono le terapie antitumorali sul sonno delle donne con un tumore al seno? Una revisione sistematica ha cercato di dare risposta a questa domanda identificando nella letteratura scientifica gli studi che avevano affrontato l’argomento, specificando la frequenza dei disturbi del sonno dopo le diverse terapie (chirurgia, radioterapia, chemioterapia, terapia endocrina) in caso di tumore al seno.
Sono stati selezionati 80 studi distinguendo tra sonno di scarsa qualità e insonnia vera e propria. Un sonno di scarsa qualità era presente nel 63% delle donne dopo l’intervento chirurgico, nel 64% di quelle sottoposte a radioterapia, nel 63% di quelle trattate con farmaci chemioterapici e nel 57% di quelle trattate con la terapia endocrina.
Più o meno quindi tutte le terapie avevano lo stesso effetto, collegato ovviamente anche alla condizione di partenza. Emergeva però una differenza se si esaminava la vera e propria insonnia, che si aveva nel 20% dopo chirurgia, nel 23% dopo radioterapia, nel 24% dopo chemioterapia a nel 35% dopo terapia endocrina, probabilmente perché quest’ultima causa vampate anche notturne che facilitano la comparsa del disturbo del sonno (leggi anche la news “Tumore al seno: perché seguire con diligenza la terapia”.

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Il ricorso agli antipsicotici

I farmaci antipsicotici sono una risorsa fondamentale per la gestione di alcune importanti malattie psichiatriche come la schizofrenia, il disturbo bipolare o alcune forme gravi di depressione. Sono divisi sostanzialmente in due classi in base al loro meccanismo d’azione: i più vecchi (antipsicotici di prima generazione come l’aloperidolo o la clorpromazina) bloccano i recettori della dopamina, i più recenti (antipsicotici di seconda generazione come olanzapina, quetiapina e risperidone) bloccano sia la dopamina sia la serotonina.
Sono farmaci che si associano a numerosi effetti avversi anche gravi, per cui vanno usati quando necessari, dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi-benefici e alle dosi raccomandate, tenendo presente che a volte i pazienti stanno già prendendo altri farmaci con cui possono interagire (leggi anche la news “Troppi antipsicotici insieme non aiutano il malato”).

Antipsicotici ed equilibrio glicemico

Tra gli effetti collaterali degli antipsicotici alcuni espongono a un aumento del rischio cardiovascolare: si associano infatti ad aumento di peso, a dislipidemia e ad alterazioni della glicemia, tanto da aumentare anche il rischio di diabete. Si tratta di eventi avversi non trascurabili perché sono la maggior causa di morte precoce nei pazienti con malattia mentale grave.
Una revisione sistematica della letteratura scientifica con metanalisi ha concentrato la propria attenzione proprio sugli effetti glicemici, per stabilire quanto siano dipendenti dall’aumento di peso e quanto siano variabili a seconda del farmaco utilizzato, del dosaggio, della durata d’uso e del motivo per cui sono stati prescritti.
Sono stati identificati 163 studi clinici per un totale di quasi 36.000 pazienti con malattie mentali gravi trattati con antipsicotici e confrontati con oltre 19.000 malati trattati con un placebo.
In effetti chi era in trattamento con antipsicotici aveva una glicemia significativamente più alta a digiuno, aveva più spesso un’iperglicemia e, a causa dei valori elevati della glicemia nel corso del tempo aveva livelli più alti di emoglobina glicosilata, il marcatore che fornisce un’idea dell’andamento dei livelli di zucchero nel sangue negli ultimi mesi.
Analizzando i dati si è visto che queste alterazioni nel metabolismo del glucosio erano indipendenti dal tipo di farmaco usato, dal dosaggio, dalla malattia del paziente e dall’aumento di peso.

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Il Piano Nazionale di Contrasto all’Antimicrobico Resistenza (PNCAR)

L’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2015, a fronte della preoccupante diffusione dell’antibiotico resistenza, ha raccomandato che tutti i Paesi sviluppassero un piano d’azione nazionale mirato al controllo dell’antimicrobico resistenza. Nel 2017 l’Italia ha risposto a questo pressante invito con la pubblicazione del Piano Nazionale di Contrasto all’Antimicrobico Resistenza, il PNCAR. Nel 2022 è stato approvato il nuovo PNCAR in vigore fino al 2025 (leggi anche le news “Funziona il Piano nazionale contro l’antimicrobico resistenza?) e ora prorogato nell’attesa del nuovo PNCAR aggiornato.
La strategia nazionale per la gestione e il contenimento dell’antimicrobico resistenza si articola in quattro aree trasversali:
1. formazione
2. informazione, comunicazione e trasparenza
3. ricerca, innovazione e bioetica
4. cooperazione nazionale e internazionale
e in tre pilastri dedicati ai principali interventi di prevenzione e controllo dell’antibiotico resistenza nel settore umano, animale e ambientale:
1. sorveglianza e monitoraggio integrato dell’antibiotico resistenza, dell’utilizzo di antibiotici, delle infezioni correlate all’assistenza e monitoraggio ambientale
2. prevenzione delle infezioni correlate all’assistenza in ambito ospedaliero (leggi anche la news “C’è ancora molto da fare per contrastare le infezioni in ospedale”) e comunitario e delle malattie infettive e zoonosi
3. uso appropriato degli antibiotici in ambito sia umano sia veterinario e corretta gestione e smaltimento degli antibiotici e dei materiali contaminati.

I risultati di uno studio internazionale

Uno studio internazionale ha valutato quanto i piani d’azione definiti nei vari Paesi abbia realmente influito su un uso più appropriato degli antibiotici. Sono stati analizzati i dati di 68 Paesi, valutandone le vendite di antibiotici non solo globali ma anche secondo le categorie indicate dall’OMS come più appropriate nel sistema AWaRe (leggi al riguardo la news “La classificazione AWaRe per un uso più consapevole degli antibiotici”) che distingue tra antibiotici da usare per le infezioni comuni (Access), quelli da usare con cautela (Watch) e quelli da riservare ai casi gravi (Reserve).
Si è valutato se la presenza di un piano nazionale contro l’antimicrobico resistenza sia efficace nel ridurre il consumo di antibiotici o la loro prescrizione inappropriata. Se si considerano i dati grezzi, sembra che non ci siano differenze, cioè che gli sforzi previsti in questi piani non modifichino le vendite di antibiotici. In realtà a un’analisi più approfondita emerge chiaramente che laddove è attivo un piano nazionale ben strutturato e implementato nella pratica aumenta la vendita degli antibiotici Access (che dovrebbe coprire oltre il 60% delle prescrizioni secondo l’OMS) e si riducono quelle della categoria Watch, da usare con cautela.
Importante, però, è la qualità del piano e la sua praticabilità: i piani dei 68 Paesi sono stati infatti suddivisi in base alla loro qualità e si è visto che solo quelli che prevedevano l’implementazione e il monitoraggio e la valutazione degli esiti avevano un effetto significativo sulle vendite.

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